治疗癌痛，镇痛药物应该怎么用

　　早在1995年，美国疼痛学会就提出将疼痛列为继心率、血压、脉搏、呼吸之后的第五大生命体征。从医学伦理学和患者基本生存权的角度来讲，对疼痛特别是晚期癌痛患者的评估、治疗和关爱，是整个治疗过程中很重要的一个环节。

　　我国晚期癌症患者疼痛的发生率约50%以上，其中一部分为中重度疼痛，这部分患者长期受慢性疼痛的折磨，情绪上焦虑、抑郁、绝望，进而影响系统治疗，造成全身状况急剧恶化。因此及时有效地控制癌症患者的疼痛尤为重要。本篇简单介绍癌痛治疗中镇痛药物的特点。

　　1非甾体类镇痛药（NSAIDS）

　　作用机制

　　NSAIDS的镇痛作用机制与环氧化酶（COX）有关。花生四烯酸经COX作用生成前列腺素（PG），该炎症介质加强了缓激肽等致痛物质引起的痛觉敏感性。NSAIDS通过抑制环氧化酶减少了前列腺素的生成，从而达到镇痛效果。COX主要分为COX-1和COX-2两种同工酶，前者为结构型，主要存在于胃肠、肾、血管中，参与血小板聚集、胃黏液分泌以及肾血流的调节；后者为诱导型，各种损伤部位（包括肿瘤）可诱导该酶生成PG。COX的两种同工酶的不同侧重点构成了NSAIDS的药理特点和不良反应的基础。

　　分类

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　　按照化学结构分：

　　水杨酸类（阿司匹林）；苯胺类（对乙酰氨基酚）；吲哚类（吲哚美辛）；芳基乙酸类（双氯芬酸）；芳基丙酸类（布洛芬）；烯醇酸类（美洛昔康）等；>>>>

　　按对COX同工酶的抑制作用特点分：

　　COX-1抑制倾向：阿司匹林

　　非选择性COX抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生COX-2抑制倾向：美洛昔康

　　特异性COX-2抑制：塞来昔布

　　药理特点

　　NSAIDS常作为癌痛治疗的阶梯药物，可联合辅助用药缓解轻中度疼痛，也可联合阿片类药物缓解中重度疼痛。该类药物对慢性疼痛有较好的镇痛效果，而对尖锐的一过性刺激无效。

　　NSAIDS有封顶效应，即有日限量，再提高剂量时不会增强疗效反而增加不良反应，因此如果疼痛持续加重，需要升阶梯镇痛，即换用或加用阿片类药物。

　　常用NSAIDS的剂量如下：

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　　不良反应

　　胃肠道反应：为常见。主要机制是抑制胃部的COX-1,减少胃黏膜的血流，造成粘膜局部缺血坏死。常见的胃肠道反应包括上腹不适、恶心、呕吐、溃疡，出血甚至穿孔等。在非选择性NSAIDS的长期服用者中，有1/5的患者有胃肠道的不良反应，尽管这些患者没有症状表现，但仍然有大出血的可能。

　　皮肤反应：包括皮疹、荨麻疹、瘙痒、剥脱性皮炎、光敏等皮肤反应，有时还会发生一些非常罕见的、严重甚至致命的不良反应。

　　肾脏损害：NSAIDS抑制对维持肾脏血流方面有重要作用的因子的生成如PGE2和PGI2。长期服用NSAIDS可导致慢性肾炎和肾乳头坏死。在某些病理情况或合并其他肾脏危险因素时，如充血性心力衰竭、肝硬化、高血压、糖尿病等已有肾功能下降，合并利尿剂等情况时，更易发生肾损害。

　　肝脏损伤：NSAIDS所致肝功能障碍，轻者表现为转氨酶升高，重者表现为肝细胞变性坏死。但肝损伤发生率较低，不可逆性肝损伤较罕见，老年人、肾功能损害、长期大剂量应用者可增加肝损伤。近年来，对乙酰氨基酚引起的肝损伤越来越引起人们的关注。早在2011年，美国食品和药物管理局（FDA）发布公告，要求制药厂限制复方制剂处方药中对乙酰氨基酚的含量，并提示公众警惕对乙酰氨基酚的肝脏毒性。FDA要求，制药厂商在生产含有对乙酰氨基酚的复方制剂处方药时，应限制每片（或胶囊）中的对乙酰氨基酚含量<325 mg。FDA还要求厂商更新所有对乙酰氨基酚复方制剂处方药的标签，以警示严重肝损伤的潜在危险。

　　心血管系统不良反应：NSAIDS长期大量应用可能引起心血管系统不良反应，包括心律不齐、血压升高、心悸等。由于NSAIDS的前列腺素抑制作用以及抗利尿和收缩血管作用，其对血压有较大影响。NSAIDS对β受体阻滞剂影响较大，可通过下调血浆肾素活性从而使β受体阻滞剂不能发挥作用。

　　血液系统反应：NSAIDS抑制血小板聚集，延长出血时间。其中吲哚美辛、保泰松、双氯芬酸发生再生障碍性贫血的危险度较大。

　　其他：如头晕、头痛、耳鸣、视力模糊等。

　　使用原则

　　后提醒临床使用NSAIDS时应遵循的几个原则：

　　轻度非炎性疼痛时，对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用其他NSAIDS治疗；任何NSAIDS均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应；不推荐同时使用两种NSAIDS，因为疗效不增加而副作用会加重；需NSAIDS治疗的老年人，应选择性COX-2抑制剂，但用前应评估心血管事件的风险；同时合并心血管疾患，不选用NSAIDS止痛，可用对乙酰氨基酚或弱阿片类药物替代；服用NSAIDS时，注意与其他药物的相互作用；

　　服用NSAIDS时，要定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。

　　2阿片类药物

　　作用机制

　　阿片类药物的镇痛作用是同时通过直接抑制脊髓背角的痛觉上行传入通路和激活源自中脑的痛觉下行控制环路实现的。

　　分类

　　弱阿片类：

　　可待因、曲马多等，常作为癌痛治疗的第二阶梯药物，低剂量的强阿片类药物可作为第二阶梯的替代药物，适用于轻中度疼痛患者以及规律口服对乙酰氨基酚或其他NSAIDS效果不佳的患者，药物特点如下：

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　　强阿片类：

　　常用吗啡、羟考酮、芬太尼透皮贴剂等，常作为癌痛治疗的第三阶梯药物，分为即释和缓释剂型，即释剂型常用于癌痛滴定和处理爆发痛，缓释剂型主要用于持续镇痛。

　　药理特点

　　口服给药途径：阿片类口服制剂方便、经济，既可免除创伤性给药的不适，又能增加患者的依从性。口服剂型可涵盖癌痛治疗中的滴定、持续镇痛以及爆发痛的处理，也符合WHO的三阶梯止痛原则。

　　无封顶效应：个体差异较大，服药剂量因人而异，止痛效果随剂量增加而增加。部分患者在使用阿片类药物的过程中会出现耐药，此时应根据镇痛效果和患者耐受程度进行剂量调整和采取其他方式干预，用药应寻求镇痛效果和不良反应之间的平衡点。

　　成瘾性低：长期的临床实践证明，以止痛治疗为目的的阿片类药物在常规剂量规范化使用情况下，疼痛患者出现成瘾的现象极为罕见。国际上大力提倡在慢性疼痛治疗中使用吗啡和其他阿片类止痛剂的口服控释、缓释剂型。这类制剂在胃肠道缓慢释放、吸收，血药浓度能在较长时间内保持稳定，不会造成血药浓度迅速上升，可以避免出现成瘾现象。目前，国内外各大指南均建议慢性疼痛患者服用阿片类药物时应“按时给药”，而不是“按需给药”。

　　羟考酮的优势：盐酸羟考酮缓释片为阿片受体纯激动剂，生物利用度高，镇痛强度是吗啡的2倍左右，主要作用于阿片μ、κ受体。由于其独特的AcroContin技术，口服后会出现双相释放和吸收，38% 的羟考酮从缓释片中释放，1 h 内起效，62%的羟考酮缓慢持续地释放，维持12h镇痛。

　　不良反应

　　阿片类药物常见的副作用是便秘，发生率几乎100%，另外有恶心呕吐、谵妄、镇静、尿潴留、皮肤瘙痒、眩晕、呼吸抑制等。值得注意的是患者对阿片类药物不良反应的个体差异大，应注意观察，临床应对于一些不可避免的不良反应给予预防性用药（如便秘）。

　　3辅助镇痛药物

　　抗抑郁药

　　阿米替林、氟西汀、舍曲林等，对多种神经病理性疼痛有效，可与阿片类药物联合镇痛。

　　抗惊厥药

　　作用机制复杂，代表药物为卡马西平。应注意卡马西平为肝药酶诱导剂，可影响其他药物的代谢，另外该药不良反应较多，药物相互作用复杂，不宜作为长期镇痛。

　　镇静催眠药

　　可缓解患者的焦虑状态，改善患者睡眠质量，部分患者本身存在失眠，使用该类药物可获益，但应注意与其他药物的相互作用。

　　结 语

　　作为药师须了解镇痛药物的特点、用法用量、疼痛滴定以及不良反应的应对措施等。癌痛治疗措施包括手术治疗、药物治疗、心理治疗多方面，药师应找准切入点，努力使自己介入患者的癌痛药物治疗方案，运用自己的学科特点和专业能力，为患者提供优质的药学服务。