靶向抑制两种酶，导致癌症的基因突变得以控制

　　德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的一项研究已经表现出治愈 RAS 基因突变导致的耐药性癌症的希望。临床前研究结合了靶向针对抑制剂 polyADP 核糖聚合酶（PARP）和丝裂原活化蛋白激酶（MEK）的治疗。研究结果本周在科学转化医学杂志上发表。

　　RAS 基因突变在胰腺癌中超过 90%，在结肠直肠癌和肺癌中分别占 50% 和 30%，是许多其他类型肿瘤的重要部分。不幸的是，这些癌症通常抵抗传统的治疗。

　　系统生物学系主任，博士生导师，戈登·米尔斯博士（Gordon Mills）说：“目前的靶向治疗方法远强于 RAS 驱动的癌症，RAS 代表了癌症中最常见的潜在可靶向突变型。 “我们的研究表明，PARP 和 MEK 抑制剂的合理组合需要对 RAS- 突变型肿瘤患者进行临床研究，而有效的治疗方案很少。”

　　PARP 抑制剂阻断细胞 DNA 修复的关键途径，有效地阻止许多具有 DNA 修复缺陷的癌症生长，但由于肿瘤适应治疗引起的应激的能力，疾病很快就会获得抗药性。 MEK 抑制剂也用于影响某些癌症中通常过度活跃的途径。

　　米尔斯的研究小组发现 PARP 和 MEK 抑制剂的组合在 RAS 突变流行的肿瘤谱系的多个 RAS 突变体肿瘤模型中诱发“意外的细胞毒性作用”。联合治疗独立于肿瘤抑制基因（包括 BRCA1，BRCA2 和 p53）的突变，表明双重治疗作为多种 RAS 突变型癌症治疗的潜力。对于已经对 PARP 具有抗性的肿瘤以及在 BRCA1 和 BRCA2 中没有畸变的细胞也是有效的，这表明组合可以扩展到可能受益的广泛范围的患者中。

　　米尔斯说：“RAS 突变体细胞对该治疗组合的敏感性似乎与内在基因表达模式无关，如同在多个不同谱系中观察到的。 “因为对 MEK1 和 PARP1 组合的协同反应也与 p53 突变状态无关，所以该方法在正常和突变型 p53 肿瘤中应该是有效的。体外和体内数据一起证明 MEK1 和 PARP1 组合提供了潜在的诱导细胞死亡并增加 PARP 活性的大小，持续时间的作用。

　　目前，MD Anderson 正在考虑这一调查领域的临床试验。