PD-1/PD-L1免疫联合疗法在多种癌症治疗中取得突破性成果

　　免疫治疗作为近年来备受肿瘤学界关注的革新疗法，曾于2016年被美国《Science》杂志评为年度科学最大突破，因此以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法理所应当的成为了临床中炙手可热的药物，以及肿瘤医生与众多癌症患者关注的焦点。其横跨多种癌症类型的突破性进展，我们也是有目共睹。

　　然而，PD-1/PD-L1抑制剂并不能完全取代传统治疗药物。有效率低一直是这种新型免疫疗法的死穴！所以，当务之急是如何扩大获益于这一肿瘤免疫疗法的患者群体？

　　1、针对GBM的联合治疗

　　无论对于看护人还是患者本身来说，胶质母细胞瘤（GBM）都是一种毁灭性的癌症类型。尽管在过去的十几年里批准了一些有限的新型治疗方式，但其作为一种极具侵袭性的脑癌，预后极差。接受标准治疗的患者的中位总生存期约为15个月，平均5年的生存率更是低于3％。

　　当地时间2017年11月1日，Inovio Pharmaceuticals公司宣布开始针对新确诊的胶质母细胞瘤（GBM）患者的一项1b/2a期免疫肿瘤学试验，旨在评估Regeneron的PD-1抑制剂cemiplimab与该公司的INO-5401及INO-9012联合用药的效果。

　　其中，INO-5401是编码多种抗原的T细胞活化免疫治疗，INO-9012是编码白介素-12（IL-12）的免疫激动剂。

　　cemiplimab（REGN2810）则是由赛诺菲（Sanofi）与Regeneron两家公司合作研发的一款PD-1抑制剂，2017年9月，美国FDA已经授予了cemiplimab突破性疗法认定，适用于转移性皮肤鳞状细胞癌（CSCC）和具有局部晚期、不可切除的CSCC的成人患者。并且FDA已经为其颁发了快速通道资格，两家公司计划于2018年初为cemiplimab提交生物制剂许可申请。

　　这项cemiplimab、INO-5401及INO-9012联合用药的开放性临床试验包括50名患者，将在美国的大约30个地点进行，试验的主要终点为安全性以及耐受性。此外，该研究还将评估联合用药对免疫功能的影响、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　2、针对膀胱癌的联合治疗

　　对于晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者，虽然市场上已经批准了可以提高其生存率的几种免疫检查点抑制剂，但这种单一疗法，对于绝大多数患者并没有临床响应。

　　当地时间2017年6月1日，Inovio Pharmaceuticals宣布与罗氏旗下Genentech公司就晚期膀胱癌的治疗进行临床合作，宣布启动一项评价Tecentriq （atezolizumab，PD-L1抑制剂）与该公司的INO-5401及INO-9012联合用药方案的的1b/2期临床试验。

　　这项开放标签的、多中心的临床试验由Inovio公司进行管理，Genentech负责提供Tecentriq。临床试验将以80名晚期膀胱癌患者为对象（特别是膀胱癌中最常见的晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者），旨在评估上述联合用药方案的安全性、免疫应答以及临床有效性。入组的患者须在此前单独使用过PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗，且病情未获有效控制。

　　3、针对黑色素瘤的联合治疗

　　2017年9月，Incyte公司公布了IDO1抑制剂Epacadostat和PD-1抑制剂Keytruda联合治疗晚期黑色素瘤的最新进展，一项名为ECHO-202（KEYNOTE-037）的I/II 期临床试验数据。（相关文章：百时美躺枪！因PD-1而突然蹿红的IDO抑制剂背后竟存在高达20亿美元的知识产权纠纷丨医麦精品汇）临床结果：在罹患晚期黑色素瘤的患者中，该组合疗法显示出了56%的客观缓解率（ORR），高于之前公布的Keytruda单药治疗的数据（33%）。此外，该组合疗法的中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，其中6个月、12个月、18个月的无进展生存比例分别为65%、52%、以及49%。

　　同一时间，专注于开发TLR与RNA疗法的Idera Pharmaceuticals公司公布了ITLR9激动剂IMO-2125与CTLA-4抑制剂Yervoy联合治疗难治性黑色素瘤的最新进展，一项名为Study 2125-204的I/II 期临床试验数据。（临床试验编号NCT02644967）临床结果：44%的患者确认有RECIST v1.1反应，其中包括一名完全缓解（CR）的患者。67%接受推荐2期剂量的患者得到了疾病控制。其中IMO-2125的安全性与耐受性也得到了肯定。

　　而且值得注意的是，Yervoy单药治疗难治性黑色素瘤中的缓解率一般仅有10%-13%。该研究能够取得67%疾病控制率，已经是一个很大的突破了。

　　4、针对非小细胞肺癌的联合疗法

　　2017年7月，权威医学期刊《Lancet Oncol》上发表了一项重磅研究，表明相比较于未接受过放疗的患者，接受过放疗的患者使用PD-1抑制剂治疗的效果会更好，而且无进展生存期翻倍（10.7个月 VS 5.3个月）。

　　在该项研究中，医生通过对接受PD-1抑制剂Keytruda治疗的97例非小细胞肺癌患者进行病史分析（KEYNOTE-001试验，NCT01295827），发现其中有42例患者曾接受过任何形式的放疗，55例患者未接受过放疗。

　　经过长达32.5个月的长期随访：曾接受过任何形式放疗的患者的中位生存期（OS）为10.7个月，无进展生存期（PFS）为4.4个月；而从未接受过放疗的患者的中位生存期（OS）只有5.3个月，无进展生存期（PFS）仅有2.1个月。

　　当然，这其中需要提醒大家的是，这42例患者并不能算是严格意义的PD-1抑制剂联合放疗。但这些研究数据确实也表明了PD-1抑制剂联合放疗是具有很大的治疗潜力的。而且目前，已经有部分临床试验报道，对于无法从PD-1抑制剂治疗中获益的某些患者，联合放疗能够使其有效。

　　2017年5月， 基于Keynote-021的临床数据，FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞状非小细胞肺癌患者，联合用药组的有效率高达56.7%。

　　2017年9月，默沙东更新了这个临床数据。该项临床试验招募了123位晚期初诊的非鳞状非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。

　　临床设计：其中63名被随机分配接受培美曲塞+卡铂（PC）方案治疗（以下称化疗组），60名随机分配至pembrolizumab+PC方案治疗（以下称联合组）。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）。

　　临床结果：联合组的客观应答率ORR为56.7%，化疗组的客观应答率ORR为31.7%。联合组的中位无进展生存期PFS为19个月，化疗组只有8.9个月。联合组的18个月生存率是70%，而单独化疗组的只有56%。

　　2017 年6月，Incyte宣布了其IDO1抑制剂Epacadostat联合Keytruda治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的最新临床进展。结果表明Epacadostat（IDO抑制剂）可以提高Keytruda 17%的有效率。

　　研究显示，接受联合用药的40例晚期非小细胞肺癌患者中的总体反应率（ORR）为35％。其中2例患者完全缓解（CR），12例患者部分缓解（PR）；11例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达63%。

　　5、针对肾细胞癌的联合疗法

　　2017年9月，Eisai公布了其公司的Lenvatinib（E7080、乐伐替尼）联合Keytruda治疗转移性肾细胞癌的最新进展，一项名为Study 111的临床试验数据。其中lenvatinib（E7080、乐伐替尼）是一款多重受体酪氨酸激酶抑制剂，它能抑制包括FGFR在内的多个靶点。先前，它已经得到了美国FDA的批准，用于治疗分化型甲状腺癌和肾细胞癌。

　　此次临床试验共招募了30名晚期肾癌患者，其中包括未经过系统治疗的12位患者，以及经过1-2次系统治疗的18位患者。Lenvatinib（E7080、乐伐替尼）的剂量为20mg/day，Keytruda的剂量为200mg/三周一次。

　　临床结果：截至第24周，该组合疗法在30名患者中的客观缓解率（ORR，主要终点）达到了63%（n=19/30），疾病控制率（DCR，次要终点）为96%。其中，先前接受过治疗的患者群体的客观缓解率达到了50%（n=9/18）。令人惊喜的是，在初治的患者群体中，该组合疗法的客观缓解率达到了83%（n=10/12），疾病控制率更是达到了100%。这也让人期待这款疗法在III期CLEAR试验中的最新成果。

　　同一时间，百时美施贵宝（BMS）也宣布了在以前未经治疗的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者中，其PD-1抑制剂Opdivo（Nivolumab）和CTLA-4抑制剂Yervoy联合治疗的一项III期临床试验到达了主要终点和次要终点。显示出了优异的总生存期（OS），与此同时，独立数据监管委员会（DMC）建议提前终止临床试验。

　　该项随机、公开标签的III期临床试验名为CheckMate-214。

　　治疗组：患者每3周接受Opdivo 3mg/kg+ Yervoy 1 mg/kg的用药剂量，治疗4个疗程后，接着每两周接受Opdivo 3 mg/kg的用药剂量。

　　对照组：患者每日接受50mg sunitinib的用药剂量，四周之后停药两周，接着继续用药直到出现疾病进展或不可接受的毒性作用。

　　该项研究的主要终点是中度到低风险患者人群（75%）的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR），安全性是次要终点。

　　临床结果：Opdivo和Yervoy的联合治疗的客观缓解率（ORR）为41.6％，而接受sunitinib（舒尼替尼）治疗的对照组的ORR为26.5％。另外，联合治疗组的无进展生存期（PFS）也提高了18%。这一数据表明了该联合疗法对患者能够为患者带来更长的生存获益，有望带来全新的晚期肾细胞癌一线标准疗法。

　　6、针对头颈部癌的联合疗法

　　2017年9月，Ionis Pharmaceuticals的一款创新基因疗法IONIS-STAT3-2.5Rx与阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi联合治疗实体瘤的1b/2期临床试验也迎来了最新数据。其中IONIS-STAT3-2.5Rx是一款针对STAT3的反义疗法，有望能减少STAT3的表达。

　　临床结果：在28位没有接受过PD-L1疗法的复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌患者中，该联合疗法的客观缓解率达到了29%，其中完全缓解率CR与部分缓解率PR各占一半。

　　此外，另有8名患者在接受该联合疗法后，在第12周依旧保持病情稳定（SD），这使得总体的疾病控制率（DCR）达到了57%。更值得注意的是，研究人员们发现，先前接受过PD-L1抑制剂治疗，但未得到疾病缓解的一例患者，在接受该联合治疗后，竟然获得了完全缓解！从而表明了基因疗法与免疫疗法形成的组合的巨大潜力。

　　7、针对难治/复发性淋巴瘤的联合疗法

　　2017年9月，在CSCO的淋巴瘤研究专场上，中国人民解放军总医院的刘洋教授分享了地西他滨联合PD-1抗体SHR-1210治疗淋巴瘤的I期临床试验阶段性报告。（适应症：难治/复发性霍奇金淋巴瘤（曾接受过抗PD-1抗体治疗后复发或无效）以及非霍奇金淋巴瘤）目前，入组的复发难治性HL（霍奇金淋巴瘤）患者已经29例，其中有19例已经完成了4个疗程治疗并进行了初步疗效评价。

　　其中10例为之前用过抗PD-1抗体发生抵抗的患者，在接受治疗后：3例出现完全缓解（CR）、1例部分缓解（PR）、5例疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD）；另外9例之前未使用过抗PD-1抗体的患者，在接受治疗后：5例出现完全缓解（CR）、3例部分缓解（PR）、 1例疾病稳定（SD）经过初步评估，CR率在50%以上。值得注意的是，这个数字是目前治疗难治/复发性HL，尤其是有结外病变的患者治疗历史上既往少有出现过的结果。（相关文章：解放军总医院生物治疗病区：地西他滨联合抗PD-1抗体治疗难治/复发性淋巴瘤，CR率超50%以上，现招募更多患者丨医麦猛爆料）该项临床试验中使用的抗PD-1抗体SHR-1210以及去甲基化药物decitabine（地西他滨，低剂量可进一步增强T细胞的活性）均是恒瑞公司所研发。作为国内第2家提交PD-1药物临床申请的企业，恒瑞已经在开发进度上成为了最领先的一个。截至目前，15项登记在册的临床试验包括2项III期研究。

　　而早在两年前，Incyte就已经和恒瑞医药，就其PD-1抗体SHR-1210在中国和相关领域之外的全球权利达成了总价值7.7亿美元的合作协议。但近日，据Endpoints报道，Incyte 公司转向新的合作伙伴，其和MacroGenics针对一款处于早期研发状态的PD-1免疫检查点抑制剂达成了价值9亿美元的全球性合作。

　　对此，Incyte的CEO Herve Hoppenot表示，SHR-1210具有一种独特而温和的副作用（1级和2级血管瘤，与一种小的，非癌性的血管皮肤增生有关）。虽然这对恒瑞的SHR-1210开发的影响并不是很大，但肿瘤免疫疗法领域的竞争仍不容小觑。

　　行业新洞察

　　肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。

　　艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，我们构建了一种“肿瘤免疫双人源化小鼠”，并以该模型为基础建立肿瘤免疫疗法评价平台——IdealImmune。该模型的构建过程有两个关键：人源免疫系统的重建和患者来源肿瘤组织的异种移植。我们以自主构建的重度免疫缺陷NPI小鼠为原型，将人的造血干细胞（HSCs）移植到小鼠体内，使其重建人免疫系统并在此基础上移植人源的肿瘤组织，最终获得肿瘤免疫双人源化模型。

　　这几年的研究表明，包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体等在内的检查点抑制剂具有非常卓越的抗癌能力。然而，作为免疫疗法的一种，检查点抑制剂无法在常规的肿瘤疗法的研发及评价平台上进行验证，这意味着需要构建一套针对肿瘤免疫疗法特有的临床前评价方法。

　　为了验证艾徳摩IdealImmune平台是否能够很好地模拟抗癌药物在肿瘤微环境中本应发挥的作用（例如CD8+T细胞的激活、细胞因子的释放等），我们以非小细胞肺癌和胰腺癌为肿瘤模型，使用PD-1抗体对小鼠进行治疗。

　　结果显示，相比于对照组，用药组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数量明显增加，通过流式分析能够观察到相应免疫检查点被抑制，而且能够检测到其释放的细胞因子。这意味着，在肿瘤免疫双人源化小鼠模型中，免疫检查点抑制剂能够有效地激活具有杀伤能力的CD8+T细胞。