2018年1月Cell期刊不得不看的亮点研究

　　1.Cell：新型免疫疗法增强人体杀死癌细胞的能力

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.026

　　如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员报道了一个避开癌症的保护性屏障而使得免疫细胞更容易完成它们的工作的方法。这种方法着重关注被称作骨髓衍生性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell,MDSC）的免疫细胞，并且似乎能够破坏小鼠中的多种不同的癌症类型。再者，来自这种治疗方法的首个临床试验的结果揭示出它有效地激活杀死癌细胞的免疫细胞。相关研究结果于2018年1月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“LXR/ApoEActivationRestrictsInnateImmuneSuppressioninCancer”。

　　图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.12.026。

　　当这些研究人员发现了激活ApoE表达的药物在那些具有健康免疫系统的小鼠中比在那些没有健康免疫系统的小鼠中能够更加有效时，事情就开始变得更加有趣了。除了抗肿瘤转移作用之外，这些药物似乎通过降低这些小鼠中的MDSC水平来影响免疫反应，并因此激活抗肿瘤的T细胞，随后这些T细胞能够破坏癌症。论文第一作者、SohailTavazoie实验室访问科学家MasoudTavazoie说，“这些发现提示着激活ApoE通路可能增强抵抗癌症的免疫反应。”

　　在当前的这项新的研究中，这些研究人员给予患有不同类型癌症的小鼠一种被称作RGX-104的化合物，其中已知这种化合物诱导身体产生ApoE。经证实这种化合物高效地抵抗多种肿瘤类型，特别是肺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌，以及黑色素瘤和胶质母细胞瘤。它杀死了这些小鼠中的MDSC，而且他们证实杀死这些细胞允许其他的免疫细胞进入和摧毁癌症。

　　2.Cell：从免疫学角度证实西方饮食的危害

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.013

　　在一项新的研究中，来自德国波恩大学的研究人员证实免疫系统对高脂肪和高卡路里饮食作出的反应类似于对细菌感染作出的反应。尤其令人不安的是：长期而言，不健康的食物似乎会使得身体的免疫防御更具攻击性。甚至在切换到健康饮食之后的很长时间内，对天然免疫刺激产生的炎症也是更加明显的。这些长期变化可能参与与吃西方饮食相关的疾病---动脉粥样硬化和糖尿病---的产生。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“WesternDietTriggersNLRP3-DependentInnateImmuneReprogramming”。

　　这些研究人员让小鼠吃所谓的“西方饮食”---高脂肪、高糖和低纤维---一个月的时间。随后，这些小鼠在整个身体中产生强烈的炎性反应，几乎就像遭受危险的细菌感染之后发生的那样。论文共同第一作者、波恩大学先天免疫研究所博士后研究员AnetteChrist解释道，“不健康的饮食导致这些小鼠血液中的某些免疫细胞的数量意外增加，特别是粒细胞和单核细胞。这表明骨髓中的免疫细胞祖细胞（immunecellprogenitor）参与其中。”为了更好地理解这些意想不到的发现，他们分离出来自吃西方饮食或健康对照饮食的小鼠中的主要免疫细胞类型的骨髓祖细胞，并且对它们的功能和活化状态进行系统性分析。

　　论文共同作者、波恩大学生命与医学科学研究所教授JoachimSchultze博士解释道，“事实上，基因组研究确实已表明西方饮食会激活这些祖细胞中的大量基因。这些受影响的基因包括那些负责增殖和成熟的基因。”因此，快餐导致身体迅速招募庞大而又强效的免疫细胞（如粒细胞和单核细胞）。当研究人员再给这些啮齿类动物喂食它们的典型谷类食物4周时，这种急性炎症消失了。没有消失的是这些免疫细胞和它们的前体细胞遭受的遗传重编程：甚至在这4周之后，在吃快餐阶段开启的许多基因仍然是有活性的。

　　3.Cell：重大突破！首次构建出人类大脑皮层神经发生的基因调控图谱

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.014

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校等研究机构的研究人员首次构建出人类神经发生（neurogenesis）的基因调控图谱，其中在神经发生中，神经干细胞转化为脑细胞并且大脑皮层在尺寸上扩大。他们鉴定出调控我们的大脑生长并且在某些情形下为在生命后期出现的几种大脑疾病奠定基础的因子。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“TheDynamicLandscapeofOpenChromatinduringHumanCorticalNeurogenesis”。

　　通过采用一种被称作ATAC-seq的分子生物学技术，这些研究人员绘制出在神经发生中有活性的基因组区域。他们将这些数据与这些大脑区域中的基因表达数据结合起来。他们还使用了以前公布的关于染色体折叠模式的数据。染色体折叠模式影响遗传信息的编码方式。这些结合在一起的数据有助他们鉴定出神经发生中的关键基因的调控元件。一个被称作EOMES/Tbr2的基因当被关闭时与严重的大脑畸形相关联。

　　这些研究人员还发现一个重大的机制，该机制可解释人类大脑皮层要比非人灵长类动物的大脑皮层更大。他们鉴定出一个改变成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）表达的基因组序列，其中FGFR2调节着包括细胞增殖和分裂在内的重要生物过程，并且给细胞赋予特定的任务。这个基因组序列在人类中的活性要比在小鼠和非人类灵长类动物中更强，这有助于解释为什么人类大脑更大。

　　4.Cell：KRAS二聚化是癌症产生所必需的

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.020

　　在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心（UTSouthwestern）和达纳-法伯癌症研究所的研究人员证实KRAS分子成对地发挥作用，可导致癌症。这些发现可能有助于他们开发出一种疗法。相关研究结果于2018年1月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“KRASDimerizationImpactsMEKInhibitorSensitivityandOncogenicActivityofMutantKRAS”。论文通信作者为德州大学西南医学中心的KennethWestover；达纳-法伯癌症研究所的PasiA.J?nne和ChiaraAmbrogio。

　　图片来自UTSouthwestern。

　　Westover团队利用X射线晶体学数据预测KRAS二聚体可能看起来像什么样子，然后利用一种被称作荧光共振能量转移（FRET）的方法在细胞中测试这种模型，以便证实KRAS在何时形成二聚体，在何时它不会。

　　Westover实验室的成员与来自达纳-法伯癌症研究所的研究人员合作证实KRAS二聚体对多种癌细胞系统和癌症动物模型是不可或缺的。

　　5.Cell：结核疫苗开发新突破！重编程造血干细胞抵抗肺结核

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.031

　　肺结核（TB,也译作结核病）是一种侵袭肺部的传染病，每20秒就夺去一个人的生命，在全世界每年导致150万人死亡。一个多世纪以来，科学家们仍未找到一种治愈方法，但是如今，在一项新的研究中，来自加拿大蒙特利尔大学等研究机构的研究人员可能已发现一种新的武器来对抗这个全球性的杀手。他们对免疫细胞进行重新编程或者说“训练”，让它们杀死导致肺结核的结核分支杆菌（Mycobacteriumtuberculosis,Mtb，简称肺结核菌）。这些突破性的发现发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“BCGEducatesHematopoieticStemCellstoGenerateProtectiveInnateImmunityagainstTuberculosis”。论文通信作者为麦吉尔大学健康中心研究所肺免疫学专家MaziarDivangahi博士和蒙特利尔大学遗传学家LuisBarreiro博士。

　　到目前为止，生产结核疫苗的努力主要集中在T细胞（来自我们的适应性免疫系统的具有记忆能力的免疫细胞）上，但是这些结核疫苗在临床前和临床试验中的结果都是非常令人失望的。如今，Divangahi团队和Barreiro团队首次证明，当卡介苗以能够到达骨髓的方式给予小鼠时，它能够重编程造血干细胞。这些原始的干细胞负责产生所有的免疫细胞，包括我们的先天性免疫系统中的细胞，这是抵抗肺结核的第一道防线。

　　先天性免疫系统---通过骨髓中的造血干细胞---动员巨噬细胞。巨噬细胞是一种吞噬和杀死入侵的肺结核菌等细菌的白细胞类型。它们是这种先天性免疫系统中的第一批免疫应答者。

　　然而，肺结核菌破坏巨噬细胞的杀伤程序，并将它们作为一种“避难所”进行复制和生长。Divangahi团队研究了这个过程，旨在发现如何提高巨噬细杀死肺结核菌的效率。考虑到这个目标，Divangahi团队让小鼠接种卡介苗，并在一系列实验中观察到在骨髓中，卡介苗能够重编程或“训练”造血干细胞，并让它们增殖和产生杀伤肺结核菌的巨噬细胞。

　　6.Cell：挑战常规！先天性免疫系统经训练后随时准备应对未来的危险

　　doi:10.1016/j.cell.2017.11.034

　　当你接种抵抗脊髓灰质炎或流感等疾病的疫苗时，你的免疫系统会加速抵御这种特定的感染。但是，如果你感染了水痘病毒，或者甚至感染了一种略微不同的流感病毒毒株，那么你的运气就不好了。这是因为传统的疫苗努力激活适应性免疫系统。适应性免疫系统的功能主要由高度特异性的靶向特定威胁的T细胞和B细胞执行。

　　但是如果存在一种较为常规的疫苗，那么这是否能够操纵免疫系统来抵抗包括感染和化疗在内的各种威胁呢？在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员与一个国际团队合作，展示了通常对体内检测到的威胁作出反应的先天性免疫系统如何经训练后“记住”过去的威胁并对未来的挑战作出更强有力的反应。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“ModulationofMyelopoiesisProgenitorsIsanIntegralComponentofTrainedImmunity”。论文通信作者是德国德累斯顿技术大学的TriantafyllosChavakis。其他的论文共同作者包括宾夕法尼亚大学牙医学院微生物学系的GeorgeHajishengallis教授和德国波恩大学的MihaiG.Netea。

　　这些研究人员证实，这种由源自真菌的化合物β-葡聚糖等介导的先天免疫训练是在骨髓中发生的。这些发现指出在出现较高的感染风险的情况之前，或者在接受化疗来避免中性粒细胞减少---免疫系统的中性粒细胞耗减---之前，人们可能增加自己的免疫系统。

　　7.震惊！两篇Cell揭示病毒样蛋白Arc可能控制着你的记忆

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.024;doi:10.1016/j.cell.2017.12.022

　　根据一项新的研究，一种参与认知和储存长期记忆的蛋白看起来像一种病毒蛋白，并且像一种病毒蛋白那样发挥作用。这种被称作Arc的蛋白具有与病毒用来感染宿主细胞的蛋白相类似的性质，它起源于数亿年前发生的一个偶然的进化事件。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上，论文标题为“TheNeuronalGeneArcEncodesaRepurposedRetrotransposonGagProteinthatMediatesIntercellularRNATransfer”。

　　鉴于Arc看起来像一种病毒蛋白，Shepherd和他的同事们设计了一系列实验来测试它是否也像一种病毒蛋白那样发挥作用。他们首先确定了Arc的几个拷贝自我组装成中空的病毒样衣壳，并在这种病毒样衣壳内存储它自己的遗传物质，在这里指的是mRNA。当他们将这种病毒样衣壳加入到培养皿中培养的小鼠脑细胞（即神经元）时，Arc将它的遗传物质转移到这些细胞中。

　　在病毒侵入宿主细胞中后，它们作好再次感染的准备。看起来Arc以类似的方式发挥作用。Shepherd团队收集了由小鼠神经元释放的蛋白Arc，并确定这种蛋白和它携带的货物能够被另一组神经元摄取。不同于病毒的是，活化的神经元调动蛋白Arc，触发这种蛋白形成的病毒样衣壳释放。

　　在同期Cell期刊上发表的另一篇论文证实，在果蝇中发现的Arc蛋白版本也看起来像病毒衣壳，并且像病毒衣壳那样发挥作用。美国马萨诸塞州大学的VivianBudnik实验室证实果蝇Arc蛋白将来自神经元的RNA转运到肌肉中来控制运动。尽管哺乳动物Arc蛋白和果蝇Arc蛋白由从同一种类型的逆转录转座子进化而来，但是果蝇中的这一事件要晚发生大约1.5亿年。

　　8.Cell：突破！科学家有望开发出杀灭耐药细菌的新型抗生素！

　　doi:10.1016/j.cell.2017.12.009

　　近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自德克萨斯大学的科学家通过研究开发出了一种新方法，能够筛选出成百上千种抵御感染的潜在药物，这或许有望帮助抵御耐药细菌的扩散和传播，文章中，研究人员对细菌进行工程化改造使其产生能够对自身具有潜在独毒性的分子。

　　研究人员对大约80万种名为肽类的分子进行筛选来观察是否这些肽类具有抗菌效应，即是否能够杀灭有害细菌，当然了研究人员发现了多种能够杀灭大肠杆菌的分子，也就是说，这些分子有望被开发成为新型抗生素。目前使用的一些抗生素就是肽类物质，随后研究人员就需要确定是否这些新发现的肽类分子能够安全有效地在人类机体中发挥作用，其中研究人员发现了一种名为P7的肽类分子还能够杀灭其它类型的致病菌，同时在小鼠机体中能够安全使用。

　　9.Cell：重磅级成果！科学家发现特殊免疫细胞或能帮助肠道组织有效抑制感染发生！

　　doi:10.1016/j.cell.2017.08.046

　　近日，一篇刊登在国际杂志Cell上的题为“IntestinalEpithelialandIntraepithelialTCellCrosstalkMediatesaDynamicResponsetoInfection”的研究报告中，来自洛克菲勒大学的研究人员就通过研究阐明了上皮内淋巴细胞如何保护肠道免于有害细菌的感染。

　　文章中，研究人员利用新型的成像技术评估了小鼠机体中上皮内淋巴细胞所处的远端位置，研究者发现，上皮内淋巴细胞能够扮演一种“监督卫士”的角色，其主要负责监督肠道屏障的特殊部位，当研究人员干扰肠道屏障感知有害细菌的能力，或者操控上皮内淋巴细胞的功能时，他们发现，小鼠就会对沙门氏菌变得非常敏感。

　　这项研究阐明了机体肠道屏障和其指定的免疫细胞之间的明确关联，研究结果表明，肠道细胞屏障组织能够提醒上皮内淋巴细胞如何有效区分肠道中有害细菌和有益细菌，从而就能帮助免疫细胞有效产生一定的免疫反应来应对细菌感染，也为后期研究人员开发相应疗法提供新的思路和希望。

　　10.Cell：两种表观遗传药物联合使用有望治疗非小细胞肺癌

　　doi:10.1016/j.cell.2017.10.022

　　在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯基梅尔癌症中心的研究人员鉴定出一种让非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫疗法作出更好反应的新型药物组合疗法。在这种组合疗法中，两种所谓的表观遗传治疗药物当一起使用时在人NSCLC癌细胞系和NSCLC小鼠模型中实现了强大的抗肿瘤反应。相关研究结果发表在2017年11月30日的Cell期刊上，论文标题为“EpigeneticTherapyTiesMYCDepletiontoReversingImmuneEvasionandTreatingLungCancer”。论文通信作者为StephenB.Baylin博士。论文第一作者为研究生MichaelTopper和研究员MichelleVaz博士。

　　图片来自Cell,doi:10.1016/j.cell.2017.10.022。

　　在这项研究中，这些研究人员将一种被称作5-氮杂胞苷（5-azacytidine）的去甲基化药物和三种组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histonedeacetylaseinhibitordrug,HDACi）药物中的一种进行联合使用。5-氮杂胞苷通过化学反应让一些抑癌基因重新激活。HDACi抑制参与细胞复制和分裂等过程并促进癌症产生的组蛋白去乙酰化酶。这种联合治疗触发一种化学级联反应，从而招募更多的免疫细胞来抵抗肿瘤，并且降低癌基因MYC的作用。基于这些发现，他们针对这种联合治疗已在晚期非小细胞肺癌患者中发起了一项临床试验。（生物谷Bioon.com）