近期CAR-T癌症免疫疗法临床及研究进展现状

　　本文中，小编盘点了近期CAR-T癌症免疫疗法的一些临床进展情况及重磅级研究成果，分享给大家！

　　【1】诺华CAR-T疗法Kymriah治疗r/rDLBCL获FDA优先审评认定

　　1月17日，诺华制药称，美国FDA已经接受公司CAR-T制品Kymriah(tisagenlecleucel)（之前称为CTL019）用于不适于接受自体干细胞移植或移植（ASCT）后复发的成人复发或难治性(r/r)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)治疗的补充生物制品许可申请（sBLA），并授予其优先审评认定。

　　与此同时，欧盟EMA对Kymriah用于r/rB细胞急性淋巴细胞白血病儿童及青年患者的治疗以及用于不适宜接受ASCT的r/rDLBCL成人患者治疗的上市申请（MAA）授予了加速评估认定。

　　优先审评和加速评估是授予那些可大大提高严重疾病治疗安全性和有效性的疗法，同时旨在加速标准审评时间。如果这次申请得到FDA和EMA的批准，kymriah将是第一种用于非霍奇金淋巴瘤和B细胞ALL这两种差异性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。

　　【2】3个月响应率81%，12个月生存率76%！NEJM公布CAR-T疗法治疗儿童白血病重磅结果！

　　doi：10.1056/NEJMoa1709866

　　一项全球、多中心的CAR-T细胞疗法的关键二期临床实验结果于近日发表在《NewEnglandJournalofMedicine》上，也正是该研究促使了美国FDA批准首个基因/细胞疗法。该疗法名为tisagenlecleucel，通过使用基因工程化的患者自身白细胞靶向并杀伤癌细胞。该疗法已于2017年7月被FDA批准用于治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL），该疾病是最常见的儿童癌症。该研究通讯作者包括费城儿童医院StephanA.Grupp博士和洛杉矶儿童医院（CHLA）MichaelA.Pulsipher博士。

　　“Stephan课题组及其在CHOP的研究团队领导了这项研究，该研究成功表明在不同地方制备并使用该疗法是非常有效的。”Pulsipher说道，他是CHLA儿童癌症和血液疾病中心血液和骨髓移植分部带头人。“为了这项研究，我们和许多同仁一起合作，发现CART细胞疗法不仅在全球多点通用，而且疗效和安全性都很棒。”

　　Pulsipher还是小儿血液和骨髓移植协会主席，与Grupp及文章主要作者ShannonMaude（CHOP）以及英国、加拿大、欧洲、日本、澳大利亚的科学家们，携手研究赞助商诺华一起组织并执行了该研究。该研究总计在全球25个地区、11个国家进行。

　　【3】优卡迪提交2项CAR-T临床申请获CDE受理

　　白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。

　　1月31日，上海优卡迪生物医药科技有限公司（简称“优卡迪”）CAR-T产品白介素6分泌功能敲减的靶向CD19自体基因编辑T细胞注射液的两项临床注册申请获得CDE承办受理（受理号：CXSL1800005、CXSL1800006）。

　　此次提交的两项临床申请的适应症分别为CD19阳性中枢神经系统白血病（CNSL）和CD19阳性急性B淋巴细胞白血病（ALL）。

　　针对白血病治疗过程中安全性方面的独特技术设计，挑战了CART细胞免疫治疗适应症的禁区——中枢神经系统白血病（简称“脑白”），这在国内外的CART临床项目中都是排除入组的禁忌症，主要原因是无法有效解决在CART治疗过程中引起的中枢神经系统安全性问题。

　　【4】CAR-T疗法MB-102取得血液瘤临床1期积极数据

　　12月11日，以专利化的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为基础，专注于新型癌症免疫疗法的美国生物科技公司Mustang表示，CityofHope的临床研究人员公布了一项公司CAR-T免疫疗法MB-102临床1期研究的积极结果：该疗法在用于母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）和急性髓细胞白血病（AML）患者治疗中（登记号NCT02159495）均达到了疾病的完全缓解，安全性和耐受性表现良好。该临床结果已经由CityofHope研究人员在近日召开的第49届美国血液学会年度会议中做了口头陈述。

　　Mustang生物首席执行官兼总裁ManuelLitchman博士表示：“根据CityofHope临床研究人员所述，已经取得的数据证实MB-102作为一款CAR-T疗法是具有良好的安全性和耐受性的，对疾病治疗也达到了完全的缓解。同时，MB-102对AML及BPDCN治疗表现出的抗白血病活性为在适合及不适合接受移植患者中开展进一步的临床评估工作，奠定了良好基础。对于公司的CAR-T资产在三种癌症类型中获得了良好结果，我们感到很兴奋，这包括MB-102用于AML、BPDCN的治疗以及MB-101用于恶性胶质瘤的治疗。

　　【5】蓝鸟生物将开启第二个靶向BCMA的CAR-T疗法临床试验

　　新闻阅读：bluebirdbioAnnouncesFirstPatientTreatedwithSecondAnti-BCMACARTbb21217inCRB-402Phase1StudyinPatientswithRelapsed/RefractoryMultipleMyeloma

　　蓝鸟生物公司（Bluebirdbio，Inc，BLUE）是一家致力于开发基因疗法以及T细胞免疫疗法的临床阶段公司。近日，蓝鸟生物宣布公司治疗复发难治性多发性骨髓瘤患者的药物bb21217完成临床I期试验。Bb21217是一种针对成熟B细胞抗原（BCMA）的工程化CAR-T细胞。目前，蓝鸟生物正在于Celgene公司合作，共同开发bb21217疗法。此外，蓝鸟生物还宣布，在两家公司合作条款下，Celgene公司行使bb21217疗法的独家授权。

　　蓝鸟生物首席科学官PhilipGregory说：“Bb21217是继bb2121之后，蓝鸟生物正在进行的第二个临床研究项目。Bb21217已经在一项临床I期实验中证实了其令人鼓舞的安全有效性。尽管在bb2121的临床试验中，我们得到了良好的疗效，但是复发难治性多发性骨髓瘤是一个侵染型难以治愈的癌症。因此，我们在此基础上和我们的合作伙伴Celgene开启了第二个CAR-T疗法，旨在探讨更好的治疗方案。”

　　Celgene总裁RupertVessey说：“基于bb2121成功，bb21217才能够顺利地开展临床试验，这也是对蓝鸟生物和Celgene合作研发抗BCMA的CAR-T疗法成果的认可。我们期待着继续与蓝鸟生物合作，充分释放抗BCMA的CAR-T疗法治疗患者潜力。”

　　【6】新型CAR-T疗法效果出色，94%患者出现缓解

　　近日，Celgene公司和bluebirdbio公司在美国血液病学会（ASH）年会上公布了一项1期临床试验的结果。该试验评估了在研抗B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法bb2121在晚期复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和疗效。

　　bb2121是bluebird公司开发的用于晚期复发性/难治性多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，目前还没有获批，但获得了美国FDA颁发的突破性疗法认定和欧洲药品管理局（EMA）授予的PRIME资格。

　　bb2121的疗效和安全性在临床试验中得到了证实。这项正在进行的1期研究CRB-401评估了bb2121在21名复发性/难治性多发性骨髓瘤患者中的初步安全性和疗效，并且要确定2期试验的推荐剂量。这些患者首先接受了环磷酰胺和氟达拉滨的预处理方案，然后输注剂量递增的bb2121抗BCMACAR-T细胞。这些CAR-T细胞由每位患者自身的血细胞产生，然后使用专有的编码抗BCMACAR的慢病毒载体进行修饰。

　　【7】超级重磅！吉利德$120亿收购的产品Yescarta获美国FDA批准，成第2款上市CAR-T疗法

　　新闻阅读：Kite’sYescarta(AxicabtageneCiloleucel)BecomesFirstCARTTherapyApprovedbytheFDAfortheTreatmentofAdultPatientsWithRelapsedorRefractoryLargeB-CellLymphomaAfterTwoorMoreLinesofSystemicTherapy

　　美国制药巨头吉利德（Gilead）旗下公司凯特制药（Kite）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）Yescarta（axicabtageneciloleucel，前称KTE-C19）用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），以及源于滤泡性淋巴瘤（FL）的DLBCL（即转化型FL，TFL）。该药不适用于原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的治疗。Yescarta标签中附带有一份风险评估和减灾战略（REMS）。

　　值得一提的是，此次批准，使Yescarta成为全球首个治疗DLBCL的CAR-T疗法，标志着DLBCL临床治疗的一个重大里程碑；同时，Yescarta也是继诺华Kymriah(tisagenlecleucel-T，CTL019)之后获批上市的第二款CAR-T疗法。Kymriah获批的适应症为复发性或难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）儿童及青少年患者。

　　【8】PNAS：CAR-T癌症免疫疗法机制新突破

　　doi：10.1073/pnas.1713301115

　　最近一项研究表明CAR-T免疫疗法不仅能够用于治疗血液疾病，还能够用于治疗实体瘤，其中一个例子就是难以治疗的脑癌。

　　这项研究是由来自WalterandElizaHall研究所的MistyJenkins博士等人做出的，该研究揭示了CAR-T疗法快速杀伤癌细胞的关键机制，以及为何会引发严重的负面效应。

　　CAR-T疗法是一种革命性的免疫疗法，它利用工程化的T细胞诱导机体免疫系统杀伤癌症。目前美国FDA2017年批准了该疗法用于治疗血液癌症，例如儿童白血病以及特定类型的淋巴瘤。

　　【9】JCI：CAR-T“大礼包”可以有效治疗实体肿瘤

　　doi：10.1172/jci87624

　　对于实体瘤的治疗，细胞疗法效果不佳，这一部分是由于癌症特异性的T细胞难以运送到肿瘤组织中。如今，由FredHutchinson癌症研究中心的研究者们开发出的一项技术则能够起到一定的帮助。研究者们利用一种合成的"骨架"，将癌症特异性的T细胞与一些营养物质混合起来包裹在其中，从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。

　　这一研究结果发表在最近一期的《JournalofClinicalInvestigation》杂志上。结果表明，这一装载有T细胞的骨架能够有效减小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的肿瘤组织大小，而且治疗效果比单独注射T细胞要更高一些。

　　T细胞对生存环境的要求比较挑剔，如果没有合适的营养物质以及排出废物的方法的话几天之内就会死亡。此外，肿瘤组织会释放一些自我防御的化学物质，这些物质会阻止T细胞正常功能的实现。因此，不能仅仅打入肿瘤组织中就可以期望其发挥作用。

　　【10】NatMed：新型CAR-T细胞疗法有望治疗B-ALL白血病

　　doi：10.1038/nm.4441

　　在一项新的研究中，研究人员在I期临床试验中以患上治疗抵抗性的B细胞型急性淋巴细胞白血病（Bcellacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）的病人为实验对象测试了一种利用嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor，CAR）T细胞技术的新型细胞疗法。他们成功地治疗了对之前的一种CAR-T细胞免疫疗法产生抵抗性的B-ALL。相关研究结果于2017年11月20日在线发表在NatureMedicine期刊上，论文标题为“CD22-targetedCARTcellsinduceremissioninB-ALLthatisnaiveorresistanttoCD19-targetedCARimmunotherapy”。

　　B-ALL是一种最为常见的儿童癌症。通常，人们能够利用化疗来这治疗这种疾病，但是有时病人在接受化疗或骨髓移植等治疗之后出现疾病复发或病情无法改善。

　　细胞疗法是一种治疗B-ALL的新方法。作为第一个这样的细胞疗法，由诺华公司开发的Kymriah在今年早些时候被美国食品药物管理局（FDA）批准用来治疗这种其他的治疗方法都未成功治疗的疾病。这种细胞疗法涉及从病人体内提取数百万个T细胞，对它们进行基因改造，使它们能够消灭恶性癌细胞，随后将它们灌注回病人体内。（生物谷Bioon.com）