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二代ALK抑制剂塞瑞替尼上市,肺癌精准治疗再添新军

发表时间:2018-06-05 08:57:00

  

  如今,肺癌治疗已然成为肿瘤精准医学领域的先行者和探索者。以EGFR驱动基因突变为代表,分子靶向药物迅速发展,逐渐成为肺癌,尤其是晚期肺癌的重要治疗武器。另一方面,免疫治疗的再度兴起也将肺癌治疗推向新高潮。


  以驱动基因为目标的分子靶向治疗为晚期肺癌治疗注入了新的动力,在EGFR突变之外,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic 

lymphoma kinase ,ALK)融合基因是又一个备受关注的靶点,也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一


  ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为 3%~7 %,东西方人群发生率没有显著差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼,PROFILE 1014研究证实,与标准含铂化疗相比,克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。


  但是,克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命,多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场,为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。


  塞瑞替尼(Ceritinib)是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI),体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实,塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC,疗效明显优于化疗,安全性良好,因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后,在ASCEND-4研究的推动下,2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。


  2017年,塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)纳入优先审评,进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。


  ASCEND重要研究一览


  ASCEND-4:塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌


  ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验,基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势,研究者更进一步,设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此,ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。


  该研究涉及28个国家,134个中心,2013年至2015年纳入376例患者,1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗(顺铂/卡铂+培美曲塞),两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存(PFS)。


  塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩,中位PFS为16.6个月(95%CI:12.6-27.2),远超化疗组的8.1个月(95%CI 5.8-11.1),风险比HR=0.55(P<0.00001)。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高,而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效,对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者,第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%,颅内临床获益率达86.4%,颅内中位持续缓解时间16.6个月。


  ASCEND-5:克唑替尼进展后应用塞瑞替尼的Ⅲ期研究


  ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验,患者为ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC,继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展。2013年至2015年,研究入组患者231例,塞瑞替尼组(750mg/d)和化疗组(培美曲塞或多西他赛)分别为115例和116例。


  该研究2017年6月发表在Lancet Oncology杂志。中位随访16.5个月,塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善,分别为5.4个月和1.6个月(HR=0.49, P<0.0001)。在总生存方面,数据截止时两治疗组的OS基本相同。另一个重要的观察指标缓解情况,虽然两组患者都得到了快速缓解,但塞瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗(39.1% vs. 6.9%;76.5% vs. 36.2%)。


  二代ALK抑制剂塞瑞替尼的正式上市,将为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者,塞瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势,能够进一步延缓疾病进展,延长生存。塞瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局,使患者得到更多获益。


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