二代ALK抑制剂塞瑞替尼上市，肺癌精准治疗再添新军

　　如今，肺癌治疗已然成为肿瘤精准医学领域的先行者和探索者。以EGFR驱动基因突变为代表，分子靶向药物迅速发展，逐渐成为肺癌，尤其是晚期肺癌的重要治疗武器。另一方面，免疫治疗的再度兴起也将肺癌治疗推向新高潮。

　　以驱动基因为目标的分子靶向治疗为晚期肺癌治疗注入了新的动力，在EGFR突变之外，间变性淋巴瘤激酶(anaplastic 

lymphoma kinase ，ALK)融合基因是又一个备受关注的靶点，也是临床需要特别重视的肺癌突变类型之一

　　ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的发生率为 3%~7 %，东西方人群发生率没有显著差异。目前ALK融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗药物是克唑替尼，PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间。

　　但是，克唑替尼一线治疗后进展是大多数患者难逃的宿命，多在治疗1年左右出现继发耐药。而下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“弹药”。

　　塞瑞替尼(Ceritinib)是第二代口服小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，体外研究显示其对ALK的抑制能力约为克唑替尼的20倍。ASCEND系列大型临床研究证实，塞瑞替尼治疗克唑替尼治疗后进展的ALK阳性晚期NSCLC，疗效明显优于化疗，安全性良好，因此得到美国FDA和欧洲EMA批准上市。随后，在ASCEND-4研究的推动下，2017年塞瑞替尼获批ALK阳性NSCLC一线治疗适应症。

　　2017年，塞瑞替尼被国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)纳入优先审评，进入中国上市快车道。2018年5月31日正式在国内获批。

　　ASCEND重要研究一览

　　ASCEND-4：塞瑞替尼一线治疗ALK阳性肺癌

　　ASCEND-4研究是一项开放标签的随机对照Ⅲ期临床试验，基于ASCEND-1和ASCEND-2中塞瑞替尼后线治疗的优势，研究者更进一步，设计了这项塞瑞替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的研究。因此，ASCEND-4中的患者均为ALK抑制剂初治型。

　　该研究涉及28个国家，134个中心，2013年至2015年纳入376例患者，1:1随机分别接受750mg/d塞瑞替尼治疗或化疗(顺铂/卡铂+培美曲塞)，两组分别有189例和187例。研究的主要终点是无进展生存(PFS)。

　　塞瑞替尼一线治疗得到了可喜的成绩，中位PFS为16.6个月(95%CI:12.6-27.2)，远超化疗组的8.1个月(95%CI 5.8-11.1)，风险比HR=0.55(P<0.00001)。塞瑞替尼组最常见的不良事件包括腹泻、恶心、呕吐、谷丙转氨酶升高，而化疗组为恶心、呕吐和贫血。塞瑞替尼对颅内转移灶的控制也很有效，对于颅内转移基线可测量的晚期NSCLC患者，第24周时塞瑞替尼组患者的颅内缓解率达到72.7%，颅内临床获益率达86.4%，颅内中位持续缓解时间16.6个月。

　　ASCEND-5：克唑替尼进展后应用塞瑞替尼的Ⅲ期研究

　　ASCEND-5研究是一项随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验，患者为ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展。2013年至2015年，研究入组患者231例，塞瑞替尼组(750mg/d)和化疗组(培美曲塞或多西他赛)分别为115例和116例。

　　该研究2017年6月发表在Lancet Oncology杂志。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月(HR=0.49, P<0.0001)。在总生存方面，数据截止时两治疗组的OS基本相同。另一个重要的观察指标缓解情况，虽然两组患者都得到了快速缓解，但塞瑞替尼的客观缓解率和疾病控制率明显优于化疗(39.1% vs. 6.9%;76.5% vs. 36.2%)。

　　二代ALK抑制剂塞瑞替尼的正式上市，将为中国ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者提供新的治疗选择。对于一代克唑替尼临床治疗失败或不能耐受的患者，塞瑞替尼相比化疗有更大的疗效优势，能够进一步延缓疾病进展，延长生存。塞瑞替尼的到来势必会改变ALK阳性晚期肺癌的治疗格局，使患者得到更多获益。

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