免疫联合治疗进入肺癌一线，这些问题必须搞清楚!

发表时间：2018-09-19 08:48:00

　　· K药是目前为止，唯一被FDA批准用于一线治疗非小细胞肺癌的PD-1抑制剂。

　　· 日前，国家药品评审中心已受理K药和化疗联用，一线治疗非小细胞肺癌的申请。

　　· 选择K药一线用于肺癌治疗之前，推荐做PD-L1蛋白标记物检测。

　　· 对于没有EGFR或ALK突变的肿瘤，如果高表达PD-L1 (≥50%)，可以尝试单独使用免疫药物，不然的话，推荐考虑和化疗联用。

　　· K药也被FDA批准用于微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的小细胞肺癌。

　　(一)

　　著名的免疫药帕博利珠单抗(俗称“K药”)，最近在中国刚刚被批准上市，针对的是黑色素瘤，一种国内比较罕见的皮肤癌。但众所周知，K药这类PD-1抑制剂之所以受人关注，是因为它属于广谱型的药物，在多种癌症的治疗中都可能有效果。

　　事实上，K药目前在美国FDA批准的适应症就已经有12种。

　　K药在中国上市后，也在很积极地申报各种新适应症。

　　肺癌是中国癌症第一杀手，发病率和死亡率一直占所有肿瘤的第一位，因此有效的新药意义重大。幸运的是，最近多个免疫药物和靶向药物在肺癌临床试验中都展示了不错效果，给患者带来了新的希望。

　　K药是近年来肺癌治疗中的一匹黑马，最近它在中国的申请，就是作为一线药物，联合化疗药来治疗非小细胞肺癌。

　　肺癌按照病理分为小细胞癌和非小细胞癌，后者又可以分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。在讨论免疫治疗的时候，腺癌和大细胞癌经常合并，统一被称为“非鳞癌”。

　　不同的肺癌类型，从基因突变，到免疫逃逸机制都是不同的，因此需要分开研究。

　　从临床数据来看，K药在非小细胞肺癌一线治疗中是当仁不让的领先者。

　　它有两个最重要的数据。

　　首先，如果肿瘤高表达PD-L1((PD-L1≥50%)，且没有EGFR或ALK突变，那K药单独使用，效果明显好于目前的标准疗法：化疗。

　　无论是鳞癌，还是非鳞癌，K药在临床试验中都显著延长了患者的总生存期，降低31%-40%的死亡风险。下图就是著名的Keynote-042临床试验的总生存期曲线。

　　相反，如果患者的PD-L1表达不是特别高，甚至是阴性，那么单用K药效果就不是最佳选择，而应该考虑和化疗联用。

　　临床试验中，K药和化疗联合一线治疗PD-L1弱阳性，甚至阴性的非小细胞肺癌患者，都比化疗本身更好，延长了患者总生存期，降低了40%左右的死亡率。

　　从下图可以看出，无论肿瘤表达的PD-L1比例是<1%(阴性)，1%~49%(阳性)，还是≥50%(强阳性)，使用K药的患者都比化疗更受益。

　　值得强调的是，对鳞癌和非鳞癌，和K药配合使用的化疗药是不同的。

　　鳞癌患者使用的是K药+卡铂+紫杉醇(或白蛋白紫杉醇)，而非鳞癌患者使用的是K药+培美曲塞+卡铂(顺铂)。

　　(二)

　　无论是靶向药，还是免疫药，大家经常有一个问题：最好的药是不是应该留到最后来使用?

　　靶向药物如果有一代，二代，三代，是不是应该先用一代，再用二代，三代?

　　答案是：不一定。

　　应该先用老一代药，耐药后再换新药，还是直接用最新的药，有几个重点因素要考虑，包括总生存期，无进展生存期，转移控制，副作用，医疗总费用等。

　　通常而言，这不是一个简单的对错选择，对不同患者，最佳选择也不一样。

　　比如，无论是EGFR，还是ALK靶向药，目前都有一些数据显示，如果直接用新一代靶向药，可能对脑转移的控制会更好，但这往往意味着更高昂的治疗费用。最重要的是，很多时候到底哪种策略能让患者活得更久，并不完全清楚。

　　那免疫药物呢?

　　我们是否应该等到化疗，靶向药等已经失败了，再考虑呢?

　　答案也是：不一定。

　　免疫药物最开始的试验确实多用于二线，甚至三线，四线，在其它治疗失败以后再使用。但越来越多人开始推荐尽早使用免疫疗法。

　　为什么呢?

　　因为早一点使用免疫疗法可能效果更好。

　　从理论上来讲，因为免疫疗法的本质是激活自身免疫细胞来攻击癌细胞，因此，免疫细胞越“健康”，免疫药的效果应该会越好。如果患者应该用过多轮化疗药，那免疫细胞状态可能已经比较差，免疫药的效果也可能要打折扣。

　　理论如此，实际呢?

　　确实有这个趋势。

　　比如，如果对照K药自己的临床试验，就发现当它被一线用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的时候(临床试验代号KEYNOTE-024)，客观缓解率是44.8%，中位无进展生存是10.3 个月，而用于PD-L1强阳性非小细胞肺癌的二线治疗时，客观缓解率是30%，中位无进展生存大约5.1个月(临床试验代号KEYNOTE-010)。

　　需要说明的是，这是两个独立临床试验，数据不能直接对比。但参考更多其它的临床试验，以及免疫疗法的机理，我个人认为免疫疗法早些使用效果更好的趋势还是比较明显的。

　　(三)

　　每次说起免疫治疗或者靶向治疗，大家都会问：为啥总是非小细胞肺癌?难道小细胞肺癌就没用么?

　　不是的。

　　在靶向药时代，确实几乎没有针对小细胞肺癌的新药，无论EGFR，ALK，ROS1还是RET，都是主要存在于非小细胞肺癌，尤其是其中的腺癌。

　　但到了免疫时代，其它的肺癌亚型开始获益。

　　对于小细胞肺癌，无论PD-1抑制剂(K药、O药)，还是PD-L1抑制剂(T药)，都展现了一定效果。