ALK阳性非小细胞肺癌治疗，如何排兵布阵？

　　9月21日的CSCO大会上，来自上海肺科医院的周彩存教授分享了题目为“ALK阳性NSCLC治疗进展：一代、二代、三代”的报告，详细为大家讲解了近年来在ALK阳性NSCLC领域靶向治疗的演变和现状。

　　一、ALK阳性NSCLC发病情况和临床特点

　　周彩存教授首先回顾了ALK阳性NSCLC的发病情况和临床特点：ALK阳性约见于5%的晚期NSCLC患者，在不同种族中无明显差别，虽然占比不高，但是由于庞大的NSCLC人群基数，每年新确诊的ALK阳性NSCLC病例仍在75000人以上。

　　临床上，ALK阳性NSCLC多见于具有以下临床特征的患者：非鳞癌，年轻、女性，从不吸烟或曾经吸烟者，无EGFR或KRAS突变者。

　　研究表明，相对于EGFR突变型或野生型的NSCLC，ALK阳性NSCLC预后更差，传统的含铂双药化疗方案或者EGFR-TKI的有效率均较低。因此开发针对ALK通路的靶向药物就显得尤为重要，ALK抑制剂因此应运而生。

　　二、ALK通路药物发展简史

　　接下来周教授简要介绍了ALK通路药物的发展简史。从2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC中被发现，到2011年FDA批准首个ALK抑制剂克唑替尼用于进展期ALK阳性NSCLC，揭开了ALK抑制剂治疗肺癌的序幕。

　　截至目前，已经有三代ALK抑制剂相继投入临床应用，分别是：第一代的克唑替尼、第二代的色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼及第三代的劳拉替尼，三代药物对酪氨酸激酶域的结合模式有所不同，由此造成对ALK的耐药突变的敏感性不同。下面分别来介绍一下这三代抑制剂的前世今生。

　　一代ALK-TKI

　　Profile1014和Profile1029研究表明，作为首个针对ALK+NSCLC的靶向治疗药物，克唑替尼相较于传统化疗，显著延长无进展生存期（PFS），总生存期（OS）有延长趋势，以此奠定了其在ALK阳性肺癌治疗领域的地位。

　　随着临床应用的增多，人们逐渐发现，克唑替尼治疗的NSCLC患者虽然拥有较长的PFS，但随着生存期的延长，脑转移的发生率也较高。

　　这主要是因为克唑替尼作为P-糖蛋白的底物，很容易被主动外排作用排出，无法跨过血脑屏障达到在颅内控制肿瘤所需的暴露量，中枢神经系统因此成为肿瘤生长的避难所。

　　研究表明，克唑替尼在CSF中的浓度仅为血浆浓度的1/385，因此脑转移成为克唑替尼最常见的失败原因，近半数（46%）的治疗失败首先表现为脑转移。

　　在安全性方面，克唑替尼的视觉障碍、腹泻和3/4级转氨酶升高的发生率较高，尤其在亚裔人群中，腹泻、呕吐、粒缺及转氨酶升高、间质性肺炎的发生率均较非亚裔更高，因此永久停药的比例也更高。

　　二代ALK-TKI

　　ASCEND系列研究显示，色瑞替尼相较化疗（培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂）可显著延长PFS，同时延长脑转移的发生时间，但对脑转移人群的疗效仍然较为局限，最终治疗失败的主要原因仍然是脑转移的发生，其具体机制和克唑替尼相似。

　　另一个二代ALK-TKI的明星药物——阿来替尼则表现优异。ALEX研究结果（截至2017年12月1日）显示，相对于一代的克唑替尼，阿来替尼将PFS从10.9个月延长至34.8个月，缓解时间明显延长，缓解深度（肿瘤缩小程度）也更高。

　　尤为值得一提的是，阿来替尼由于不是P-gp底物，药物浓度具有更高的脑-血浆比，因此阿来替尼能够有效延缓ALK阳性患者脑转移的发生，且无论治疗前是否有脑转移存在。

　　另一个值得一提的二代ALK-TKI是布加替尼。ALTA临床研究显示，一线克唑替尼治疗后病情进展的ALK+NSCLC，二线换用布加替尼治疗仍然可以获得较长的疾病缓解期，其中90mg序贯180mg剂量组缓解期延长更明显。

　　进一步研究发现，对于克唑替尼最常发生的脑转移，布加替尼两个浓度组均能显著降低脑转移的发生率，显示了良好的控制颅内病灶的能力。

　　三代ALK-TKI

　　和EGFR-TKI一样，ALK抑制剂也不得不面对的一个问题是用药一段时间后出现耐药。

　　从耐药机制分析来看，三代ALK抑制剂劳拉替尼能够涵盖几乎所有的耐药突变位点，因此可用于一二代耐药后的治疗，尤其对于一代克唑替尼治疗失败后的挽救治疗，ORR可达69%；对于以颅内转移为主要表现的治疗失败病例也同样表现优异。

　　而对于二代ALK抑制剂或者两种以上ALK抑制剂治疗失败的NSCLC，劳拉替尼的疗效虽然没有那么高，但也达到了33%-39%的ORR，明显高于其他治疗手段，尤其对脑转移的挽救治疗效果显著。

　　深入研究其作用机制发现，劳拉替尼临床可及剂量可抑制几乎所有单一ALK突变，尤其对于一、二代ALK抑制剂均容易发生耐药的位点G1202R基因突变疗效显著。

　　总结

　　综上所述，目前上市的ALK抑制剂可以显著延长患者生存期，已经让ALK阳性NSCLC走向慢性病管理时代。

　　如何对现有的药物进行合理的排兵布阵，以发挥药物的最大疗效，给患者带来最大的获益和经济效益比，成为值得关注的课题。

　　根据既往的研究结果，目前获得PFS比较长的药物选择有：1）克唑替尼序贯色瑞替尼（16.3个月）；2）克唑替尼序贯布加替尼（27.6个月）；3）色瑞替尼（16.6个月）；4）阿来替尼（34.8个月）。

　　由于以上数据都是不同研究的横向对比，目前尚缺乏头对头的直接比较，而且现实世界中还需考虑药物可及性及性价比的问题，因此关于用药的最佳顺序仍是仁者见仁智者见智的事情，需要进行更多的研究来回答。

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