HER2 阳性乳腺癌 | 靶向治疗 4 大进展别错过

　　乳腺癌具有表型多样性，约 15% 的原发性浸润性乳腺癌存在人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 癌基因的扩增或过表达 。

　　人类表皮生长因子受体 2(HER2)是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其在促进细胞分裂、转移、增殖和分化等方面发挥重要作用。

　　HER2 阳性乳腺癌侵袭性强并且疾病预后较差，抗 HER2 靶向治疗能够显著改善这部分患者的预后，减少患者复发，延长患者生存期。

　　在刚刚结束的 2018 CSCO 会议中，多名专家介绍并解读了抗 HER2 靶向药物临床试验，使抗 HER2 治疗的临床实践得到了更新。

　　1 年曲妥珠单抗靶向治疗是 HER2 阳性早期乳腺癌的标准治疗选择

　　NCCTG N9831、NSABP B-31、BCIRG 006 和 HERA 临床研究的相关数据证实了曲妥珠单抗辅助治疗对 HER2 阳性高危乳腺癌患者生存预后的关键作用。

　　NCCTG N9831 和 NSABP B-31 临床试验数据的联合分析显示，1 年曲妥珠单抗的辅助治疗显著延长了 HER2 阳性高危乳腺癌患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。

　　HERA 临床试验比较了曲妥珠单抗辅助治疗 1 年或两年(试验组)与不加曲妥珠单抗(对照组)的疗效和安全性，结果显示 1 年曲妥珠单抗较对照组 DFS 和 OS 显著提高(DFS，HR = 0.76，P<0.0001;OS，HR = 0.76，P = 0.0005)。

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　　早期乳腺癌抗 HER2 靶向治疗的「升阶梯」进展

　　虽然，1 年曲妥珠单抗治疗已成为标准，但是仍会存在 20%～30% 的患者出现复发转移，如何进一步降低 HER2 阳性乳腺癌患者的复发风险呢?

　　· 在 1 年曲妥珠单抗基础上，帕妥珠单抗可进一步降低复发率。

　　APHINITY 研究共入组了 4805 例 HER2 阳性早期乳腺癌患者，随机分为辅助化疗(蒽环类或非含蒽环类化疗方案)联合曲妥珠单抗的 H+CT 组和化疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的 P+H+CT 组。

　　在完成 6～8 个周期辅助治疗后，使用一年的曲妥珠单抗和/帕妥珠单抗治疗。中位随访时间 45.4 月，结果发现 1 年曲妥珠单抗治疗的基础上再联合 1 年的帕妥珠单抗治疗在淋巴结阳性以及激素受体(HR)阴性的亚组人群中能够显著改善患者生存(HR =.077;P = 0.02)。

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　　因此，2018 年 ASCO 辅助靶向治疗指南建议，淋巴结阳性的HER2 阳性乳腺癌患者应用帕妥珠单抗治疗。

　　· 1 年曲妥珠单抗基础上序贯来那替尼可进一步降低复发率。

　　ExteNET 研究共入组了 2840 例 I-IIIC 期可手术乳腺癌患者，将完成了新辅助和辅助化疗+曲妥珠单抗治疗，无复发或转移的 HER2 阳性乳腺癌患者，随机分为来那替尼组或对照组。

　　治疗时间为 1 年，中位随访时间 2 年，结果显示，与对照组相比，来那替尼组减少了 33% 的侵袭性疾病复发风险(HR = 0.67,P = 0.0091),iDFS 率分别为 93.9% 对比 91.6%。

　　中位随访 5.2 年的数据再一次证实了来那替尼延长抗 HER2 靶向治疗的持续获益，与对照组相比，来那替尼减少了 27% 的侵袭性疾病复发风险(P = 0.0083),iDFS 率分别为 90.2% 对比 87.7%，在亚组分析显示，HER2 阳性的患者从来那替尼治疗中的获益更明显(2 年：HR = 0.51,P = 0.0013;5 年：HR = 0.60,P = 0.002)。

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　　因此，2017 年 FDA 批准了来那替尼用于 HER2 阳性早期乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗后的进一步辅助靶向治疗。

　　2018 年 ASCO 辅助靶向治疗指南也进行了相应的更新，建议 HR 阳性、淋巴结阳性 HER2 阳性乳腺癌患者完成曲妥珠单抗辅助治疗后序贯来那替尼治疗，但必须采用腹泻预防措施。

　　早期乳腺癌抗 HER2 靶向治疗的「降阶梯」进展

　　随着影像检查和病理诊断技术的进步，乳腺肿瘤的检出率越来越高，乳腺癌「小肿瘤」也随之增高。

　　相关研究发现，T1a 的复发率为 2%-10%，T1b 的复发风险为 5%-20%，T1c 的复发率为 10%-30%。

　　是否可以降低「小肿瘤」患者的辅助治疗强度呢?是进行化疗方案的简化还是缩短曲妥珠单抗的治疗时长呢?

　　· APT 研究探讨了这类小肿瘤是否能通过非蒽环类的化疗联合靶向治疗中获益。

　　在APT 临床试验中，HER-2 阳性且肿瘤直径<3 cm 的患者接受了每周紫杉醇联合曲妥珠单抗 12 周，后曲妥珠单抗治疗至 1 年。在随访了 4 年后，3 年的无病生存率为 98.7%。

　　亚组分析显示，≤ 1 cm 的肿瘤的无病生存率为 99.5%，>1 cm 为 98%;激素受体阴性的患者较阳性患者获益更大，无病生存率分别为 99.2% 和98.5%。

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　　紫杉醇联合曲妥珠单抗对于病理分期为 I 期的

 HER-2 阳性的患者不失为一个合理的选择方案。

　　对于 HER-2 阳性的早期乳腺癌患者，原发浸润灶>0.5 cm 时，推荐使用曲妥珠单抗;原发肿瘤在 ≤ 0.5 cm 时，可根据具体临床情况考虑使用。

　　如对于 HER-2 阳性 T1aN0 乳腺癌，如果原发癌 ER 阴性且浸润灶大小接近 5 mm，可以考虑每周紫杉醇+曲妥珠单抗辅助治疗;淋巴结微转移的患者也应考虑曲妥珠单抗治疗。

　　对于 ER 阳性乳腺癌且肿瘤大小接近 1 mm 的患者，当估计复发风险小于 5% 且可以选择内分泌治疗时，辅助全身化疗+抗 HER-2 的绝对获益非常微弱。

　　· SIGNAL/PHARE 的联合分析提示曲妥珠单抗在辅助化疗完成后序贯使用与辅助化疗联合使用的疗效可能相似。

　　SIGNAL/PHARE 的联合分析比较了曲妥珠单抗序贯/联合治疗的优劣。

　　结果显示，在 11728 例患者中，序贯组患者占 34.5%，联合组为 65.5%，两组的 OS(HR = 1.01;95% CI 0.86-1.19)以及 DFS(HR = 1.08;95% CI 0.96-1.21)相似。

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　　· Persephone 研究探索了曲妥珠单抗使用时间缩短至 6 个月是否与曲妥珠单抗标准治疗带来相同的获益。

　　研究共入组了 4089 例 HER-2 阳性早期乳腺癌患者，在接受标准辅助化疗的同时，1：1 随机接受曲妥珠单抗治疗 6 个月或 12 个月。

　　6 个月组的 4 年无复发生存率为 89.4%，12 个月组 4 年生存率为 89.9%。曲妥珠单抗 6 个月疗程不劣于标准的 12 个月疗程(HR = 1.07, 非劣效 P = 0.01)。6 个月组的 4 年生存率为 93.8%，12 个月组 4 年生存率为 94.8%(HR = 1.14，非劣效 P = 0.0006)。6 个月组中因心脏毒性提前停药患者为 4%，12 个月组中为 8%(P<0.0001)。

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　　但仅凭 Persephone 研究不足以作为缩短曲妥珠单抗辅助时长为 6 个月的证据。

　　该研究入组了接近 50% 的小肿块以及接近 70% 的 HR+风险较低的患者，而另外两项同样设计的非劣效性 III 期临床试验是阴性结果。

　　而对于接受过新辅助治疗，接受蒽环和紫杉类治疗，或者是 HR 阴性等这类复发风险较高的患者，曲妥珠单抗辅助治疗 1 年的疗效还是优于 6 个月方案。

　　同时，1 年曲妥珠单抗经 10 年以上的临床随访证实其安全性良好，在患者已经使用半年曲妥珠单抗的基础上，继续使用半

年曲妥珠单抗是安全的。

　　尽管心脏毒性随靶向治疗延长而有所增加，但其毒性可逆且可进行干预。对于中低危患者，可以考虑减法，但多数试验是减化疗，而不是曲妥珠单抗，如 wPH 和 TC4 H 等方案可用于这类患者的治疗。因此，目前推荐曲妥珠单抗辅助治疗时长仍为 1 年。

　　晚期乳腺癌抗 HER2 靶向治疗的新进展

　　我国晚期乳腺癌的比例较高，HER2 阳性乳腺癌是一类比较特殊的晚期乳腺癌。HER2 阳性乳腺癌更容易进展到晚期，这一部分患者的 5 年生存率显著低于非 HER2 阳性的患者。

　　HER2 阳性晚期乳腺癌的治疗首先强调规范化治疗，其次，除靶向药物治疗还要考虑与其他药物的联合治疗。

　　· 双靶向联合 AI 为部分 HR 阳性 HER2 阳性绝经后晚期乳腺癌患者提供了一线治疗的选择

　　PERTAIN 临床试验自 2012 年至 2014 年共纳入来自 8 个国家 80 个医疗中心的 258 例乳腺癌患者，均为绝经后 HER2 阳性 HR 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

　　研究结果证实双靶向帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂(AI)一线治疗 HR 阳性 HER2 阳性绝经后晚期乳腺癌患者的 PFS 优于单靶向曲妥珠单抗联合 AI 治疗。

　　ALTERNATIVE 临床试验共入组 369 例 HR 阳性 HER2 阳性绝经后晚期乳腺癌患者，随机分为 3 组，A 组拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI，B 组拉帕替尼+AI，C 组曲妥珠单抗+AI。

　　研究结果显示 A 组较 C 组延长 PFS 5.3 个月(11 个月 vs.5.7 个

月，P = 0.0064)，B 组 PFS 也优于 C 组(8.3 个月 vs.5.7 个月，P = 0.0361)，但双靶向治疗组的不良事件发生率更高。

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　　· 抗 HER2 新药吡咯替尼的上市为晚期乳腺癌患者提供了新的选择。

　　吡咯替尼是不可逆的抗 EGFR/HER1、HER2 及 HER4 的小分子靶向治疗药物，是我国自主研发的新型抗 HER2 药物。

　　吡咯替尼I 期临床试验结果显示，吡咯替尼治疗的总缓解率为 50%，其主要不良反应为腹泻(41.7%)，主要为 1-2 级不良反应，推荐 II 期临床试验的使用剂量为 320-400 mg。

　　吡咯替尼的 II 期临床试验结果显示，吡咯替尼(400 mg/d)联合卡培他滨对比拉帕替尼(1250 mg)联合卡培他滨能够显著提高总缓解率(78.5% vs. 57.1%，P = 0.01)，明显延长 PFS(18 个月 vs. 7 个月，P<0.001)。

　　目前，关于吡咯替尼的 III 临床试验正在进行中，未来该药物将会给更多 HER2 阳性乳腺癌带去生存获益。

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　　总结

　　00001. 对于辅助治疗，1 年曲妥珠单抗是目前 HER2 阳性早期乳腺癌辅助治疗的基础，需要根据复发风险采取不同的辅

助治疗策略;

　　00002. 对中高危患者，双靶向联合或序贯强化治疗可进一步降低复发风险，提高患者生存;

　　00003. 对 N0 小肿瘤患者或部分中危患者，要避免过度治疗，在简化化疗方案的同时缩短曲妥珠单抗疗程的方案值得我们进一步探讨;

　　00004. 对于晚期 ER 阳性 HER2 阳性的患者，双靶向联合 AI 一线治疗可进一步提高疗效;抗 HER2 新药吡咯替尼的上市为中国患者提供了新的选择;正在进行的免疫治疗及 CDK4/6 抑制剂在晚期患者中的探索研究有望进一步改善患者的疾病预后。

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