2018 ESMO | EGFR耐药可不只有 T790M，MET抑制剂tepotinib了解一下

　　欧洲肿瘤内科学会(ESMO)2018年大会于10月19~23日在德国慕尼黑举行，来自全球130多个国家的近20,000名与会者齐聚于此，2000多篇摘要在大会上呈现。我国广东省肺癌研究所所长吴一龙教授在大会上展示了tepotinib联合吉非替尼治疗MET突变EGFR阳性非小细胞肺癌(NSCLC)对既往EGFR TKI治疗耐药的患者的效果。

　　Tepotinib是一种有效的高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，之前已在实体瘤中显示出活性。临床前数据显示，tepotinib可以克服由于异常MET活化引起的对EGFR TKI的获得性抵抗。 吴一龙教授指出，EGFR突变发生在约50%的亚洲人和10%的白种人NSCLC患者中。

　　研究内容

　　这是第一项比较tepotinib联合吉非替尼与化疗用于伴MET过表达或MET扩增的EGFR突变型NSCLC复发患者的Ⅱ期随机试验。

　　研究在局部晚期或转移性IV期EGFR阳性，MET突变的NSCLC亚洲患者中进行。患者口服500mg tepotinib加250mg吉非替尼，对照组为培美曲塞和顺铂静脉注射。

　　入组患者对先前EGFR TKI治疗耐药和之前没有进行HGF / MET靶向治疗。分层因素是MET突变的类型和先前的EGFR TKI治疗。该研究的主要终点是主要研究者评估的PFS，次要终点为ORR和安全性。

　　研究结果

　　在意向治疗的MET阳性肿瘤患者人群中，研究者评估的tepotinib / 吉非替尼组(n = 31)中位PFS为4.9个月(90%CI，.9-6.9)，化疗组(n = 24)为4.4个月(90%CI，4.2-68)，HR=0.71; 90%CI，0.36-1.39。

　　在MET扩增患者中，tepotinib / 吉非替尼组的中位PFS为21.2个月(90%CI，8.3-21.2)，而化疗仅为4.2个月(90%CI，1.4-7.0)，联合治疗组的PFS比化疗组延长了5倍。MET扩增定义为平均基因拷贝数≥5和/或MET / CEP-7拷贝数比≥2。

　　在MET高表达患者中，接受联合治疗的患者(n= 19)的中位PFS为8.3个月(90%CI，4.1-21.2)，而化疗组为4.4个月(90%CI，4.1-6.8)(HR，0.35; 90%CI，0.17-0.74)。

　　在MET高表达和MET扩增肿瘤的患者中均观察到高总体反应率(ORR)。联合组(n = 55)的ORR为45.2%(90%CI，29.7-61.3)，而化疗为33.3%(90%CI，17.8-52.1)。在表达MET的患者中(IHC3 +; n = 34)，ORR分别为68.4%和33.3%。MET扩增肿瘤的ORR分别为66.7%和42.9%。

　　安全性

　　Tepotinib已被证明具有可接受的安全性。在该分析中，虽然双臂中100%的患者经历了治疗后出现的不良事件(TEAE)，但大多数AE为轻度至中度。在联合组，仅11名患者(35.5%)发生严重的TEAS，化疗组为34.8%。

　　在tepotinib /吉非替尼和化疗组中，最常见的TEAE分别是淀粉酶增加(19.4% vs 8.7%)和中性粒细胞计数减少(6.5% vs 13%)。在化疗组中，7名(30.4%)患者出现贫血，3名(13%)患有低钾血症。 tepotinib /吉非替尼组的3名患者因TEAE而停止治疗，而化疗组则为1名。此外，实验组中有1例TEAE相关死亡，对照组中有0例死亡。死亡被认为与研究治疗无关。

　　结论

　　众所周知， EGFR 突变的患者使用 EGFR-TKI 来治疗，最终会发展为耐药，其中有 50% 是 T790M 突变的，针对这些病人，目前已经有成功的药物上市;但20% 的患者有另外一种耐药机制——c-MET 扩增。

　　如果患者的 EGFR-TKI 耐药是 c-MET 扩增导致的耐药，这时再用第三代 TKI 就没有效果了，MET抑制剂在肺癌的应用，将为MET扩增和MET高表达的EGFR TKI耐药患者提供后线选择。

　　Tepotinib联合吉非替尼治疗MET阳性肿瘤患者，与化疗相比无明显PFS改善，但在MET扩增和MET高表达患者中，均能看到明显的PFS和ORR优势。Tepotinib联合吉非替尼安全性可耐受，期待其进一步的研究结果。

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