奥希替尼一线治疗中国最大前瞻性真实世界研究亮相2022 ESMO

　　前瞻性FLOURISH研究为奥希替尼在中国真实世界人群的一线治疗疗效和安全性增添强力证据。

　　肺癌作为我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，给人们带来了非常大的疾病负担。近10年来，随着人们对肺癌分子生物学的了解日渐深入和靶向药物的开发日趋成熟，靶向治疗已经全面改变了晚期肺癌的治疗格局[1]。表皮生长因子受体（EGFR）突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因之一，靶向药物EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗，不断提升患者的生存获益，然而，研究者们对EGFR-TKI的探索之路仍没有止步。

　　FLAURA研究[2-5]结果显示，奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗中的疗效[包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）及中枢神经系统（CNS）PFS]显著优于一代EGFR-TKI，为患者的治疗提供了更优选择。然而，奥希替尼在中国真实世界中的疗效和安全性有待验证。FLOURISH研究[6]旨在评估奥希替尼在真实世界中一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性，其中期分析结果亮相于2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会。

　　首个达到OS显著获益的EGFR-TKI——奥希替尼FLAURA研究回顾

　　FLAURA研究[2-5]带领奥希替尼强势进军EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，打开EGFR突变NSCLC治疗新局面。这是一项随机对照、双盲的III期研究，旨在评估奥希替尼对比一代EGFR-TKI在既往未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。

　　该研究共纳入556例未经治疗的EGFR突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R突变）晚期NSCLC患者，按1：1随机分配至奥希替尼组和一代EGFR-TKI组，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤销知情同意。

　　研究结果显示，奥希替尼组的PFS为18.9个月（95%CI：15.2-21.4），而一代EGFR-TKI组的PFS仅为10.2个月（95%CI：9.6-11.1）。奥希替尼一线治疗显著延长中位PFS8.7个月，降低疾病进展或死亡风险64%（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57，P<0.001），且所有亚组人群均显著获益[2]。

　　CNS转移也是影响患者生存期的重要因素。在基线无CNS转移的患者（n=440）中，接受奥希替尼治疗和一代EGFR-TKI治疗的患者的中位PFS分别为19.1个月和10.9个月（HR=0.46，95%CI：0.36-0.59，p<0.001）；在基线有CNS转移的患者（n=116）中，接受奥希替尼治疗和一代EGFR-TKI治疗的患者的中位PFS分别为15.2个月和9.6个月（HR=0.47，95%CI：0.30-0.74，p<0.001）[2]。

　　对于基线伴脑转移患者，奥希替尼组CNSmPFS未达到，对照组CNSmPFS为13.9m。与对照组相比，奥希替尼显著降低颅内病灶进展或死亡风险52%(HR=0.48，95%CI：0.26–0.86，p=0.014)。此外，在新发颅内转移病灶的分析中，奥希替尼组和对照组的发生比例分别为12%和30%，奥希替尼可能降低新发CNS转移病灶的发生[3]。

　　在长期生存获益方面，奥希替尼是首个且目前唯一*一个显示具有统计学意义OS获益的EGFR-TKI。奥希替尼组的中位OS为38.6个月，而一代EGFR-TKI的中位OS为31.8个月，与对照组相比，奥希替尼降低患者死亡风险20%（HR=0.799，95%CI：0.641-0.997，p=0.0462）[4]。

　　为了进一步探索奥希替尼在中国人群中的获益，研究者开展了FLAURA中国队列研究。此研究共纳入仅136例中国患者，随机分配至接受奥希替尼（n=71）治疗或一代EGFR-TKI（n=65）治疗[5]。最终分析结果显示，与一代EGFR-TKI对比，在中国EGFR突变阳性晚期NSCLC人群中，接受一线奥希替尼治疗可获得有临床指导意义的PFS和OS获益，且安全性与全球队列中一致。

　　FLAURA研究全方位的成功，奠定了奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的标准地位。

　　FLOURISH研究：奥希替尼在中国真实世界人群同样疗效显著、安全性良好

　　FLAURA研究中奥希替尼已经展现出了在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗中的卓越疗效，那奥希替尼在中国的真实世界数据又如何呢？

　　FLOURISH研究[6]探索了在中国真实世界中，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究共纳入500例未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，目前患者入组已经完成，今年ESMO公布的中期分析结果来自中国24家中心的96例患者。研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和1年PFS率。

　　患者中位年龄64岁（31-86岁），大多数患者为女性（62.5%），ECOGPS0-1占比96.4%，70.8%患者存在≥1种合并症，且51.0%的患者基线伴脑转移。

　　总人群的ORR为60.0%，DCR为96.3%。在中位随访10.2个月后，患者的1年PFS率为78.8%（95%CI：66.9%-86.8%）。

　　无论患者基线是否伴有脑转移，均能从奥希替尼一线治疗中得到获益：在基线伴脑转移的人群中，ORR和DCR分别为60.0%和95.0%，1年PFS率为78.9%（95%CI：62.1%-88.8%）；在基线不伴脑转移的患者中，ORR和DCR分别为60.0%和97.5%，1年PFS率77.7%（95%CI：58.0%-89.0%）。

　　安全性分析发现，有10.4%的患者发生了治疗相关不良事件，其中≥3级的发生率仅为2.1%，证实了在中国真实世界中奥希替尼的良好安全性和耐受性，巩固了奥希替尼作为EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线标准治疗地位。

　　真实世界数据为临床实践提供重要指导意义

　　随机对照试验（RCT）的开展条件与真实临床实践存在较多差异，因此其所得到的结果往往无法外推到更复杂多样的实际医疗环境中。而真实世界研究能够最大程度地避免临床试验设计、实施中面临的各种偏倚，平衡混杂因素，纳入RCT中无法入组的人群，拉近“理想”与“现实”的差距，明确药物在临床实践中的实际表现，极大地弥补了RCT的局限性。现今医疗决策需求持续增加，“理想”的随机对照研究所获得的证据与来自“真实世界”的研究所提供的证据结合起来，能更好地指导临床医生决策。

　　FLOURISH研究探索了在中国真实世界中，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。无论是在总人群中，还是在基线伴CNS转移人群中，真实世界研究均显示了与FLAURA研究一致的临床疗效和安全性。

　　FLOURISH研究从真实世界角度强有力地验证了FLAURA研究中奥希替尼的疗效和安全性，且更加贴合中国的临床实践，证实奥希替尼可为中国EGFR突变阳性晚期NSCLC人群带来显著获益。

　　小结

　　FLAURA研究证实了奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗中的显著疗效和良好安全性，FLOURISH研究进一步在中国真实世界中力证了奥希替尼一线治疗的疗效和安全性，为中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者提供了更全面、更完善的奥希替尼一线治疗证据，我们相信奥希替尼作为该人群的一线标准治疗将惠及更多中国患者。

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