从PARP抑制剂的SOLO-1研究数据说卵巢癌的维持治疗

　　卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一。由于其早期无明显症状，约70%患者初次诊断已经为晚期。

　　目前，肿瘤细胞减灭术联合以铂为基础的化疗是卵巢癌中晚期患者初始治疗选择，初次治疗后约有70%的患者会复发，多次复发不仅导致对铂类耐药增加，且无进展生存期不断缩短，临床上治疗方法的选择越来越困难，近30年来没有出现新的理想一线用药。

　　就在今年夏天，国内首个PARP抑制剂奥拉帕利获批：太给力了，中国卵巢癌30年来首个靶向药今日获批！这也改变了中国的卵巢癌患者近几十年没有新药的局面。

　　随之在今年ESMO大会上，也公布了奥拉帕利随机双盲多中心的III期SOLO-1临床试验结果，在BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者使用PARP抑制剂维持治疗，中位无进展生存期（PFS）超过安慰剂约3年。

　　这对于我国晚期卵巢癌患者治疗意味着什么？我们一起来听听SOLO-1临床研究的中国牵头人吴令英教授怎么说：

　　问1

　　问：目前我国每年有多少新确诊卵巢癌的患者人数？您觉得有哪些是临床当中仍然亟待解决的问题？近几年我们又取得了哪些进展？

　　答：卵巢癌是女性生殖系统常见的三大恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫内膜癌而位居第3位。根据《中华妇产科杂志》报道，我国每年约有5.2万名女性被确诊为卵巢癌，死亡2.25万多人。发病率年增加6.3%，死亡率年增加21.6%，呈显著上升趋势。由于缺乏早期诊断的方法，绝大多数患者初治时即为晚期，也就是三期或四期。

　　卵巢癌和很多其他恶性肿瘤一样，早期的治疗效果较好。对于晚期卵巢癌，虽然目前的标准治疗，如肿瘤细胞减灭术和化疗，让初次治疗达到80%的有效率，但大部分患者在三年之内会复发。一旦复发后的治疗就比较困难，目前的情况是控制其复发，降低其复发率，延长复发时间。这是作为医生都希望去解决的。当然我们最终的目的是治愈。

　　卵巢癌的困难在于没有早期诊断方法，患者所以大部分发现的时候都属于晚期。最开始我们治疗卵巢癌的有效率很低，过去几十年有很多的化疗药物，最开始是铂类，后来联合紫杉醇、蒽环类等。近几年卵巢癌领域里主要新的进展是靶向治疗，如抗血管生成的靶向药物，另一类就是PARP抑制剂，以及正在研究应用的免疫治疗。从目前这几个研究进展来看，靶向治疗联合化疗和/维持治疗，均不同程度改善了卵巢癌的治疗效果。PARP抑制剂如奥拉帕利(SOLO1)所取得的结果是令人震撼的。

　　问2

　　问：您刚才说道我国每年有5万多确诊的卵巢癌患者，这个数字是很大的。这些新确诊的患者中，有多少会接受BRCA基因的检测？

　　这些患者对BRCA基因检测的接受度如何？您是如何看待目前BRCA基因检测的现状？

　　答：我们很多年前就开始做BRCA基因突变检测的研究了，2006年的时候我和李宁教授就这方面的研究工作，在国际上发表了一篇中国BRCA基因检测的论文。当时我们是主要局限于有卵巢癌、乳腺癌家族史的。大家知道，BRCA基因突变与卵巢癌、乳腺癌家族史有关，存在BRCA基因突变则患乳腺癌和卵巢癌的风险明显增加。以前我们临床中的BRCA检测是注重在有家族史的这一小部分患者。现在有了PARP抑制剂，奥拉帕利的SOLO-1、SOLO-2研究之后，更多的医生和患者了解到基因检测的作用，所以接受基因检测的患者越来越多。检测BRCA基因的目的一则是可以发现遗传易感性，发现高危人群，加强监测及必要时进行干预；其二就是还可以指导靶向用药，如PARP抑制剂。

　　临床上我们接触的患者是否会做BRCA检测会受很多因素的影响，基因检测目前除了有公司捐赠项目之外，大部分都是自费的。所以多数患者对BRCA检测的主要考虑还是受费用等经济条件影响。

　　还有一个是在医生中的普及度问题，国内像我们专门研究肿瘤的医生，可能对BRCA基因了解更多一些，但我觉得在其他医生中的宣传或普及相关知识也是很有必要的。

　　问3

　　问：卵巢癌分很多亚型，SOLO-1研究入组的卵巢癌主要是那些亚型的患者呢？这些亚型的患者在我们中国患者群体是一个什么样的比例？

　　答：主要还是上皮性卵巢癌，不包含生殖细胞肿瘤。上皮性卵巢癌里面又包括高级别的浆液性腺癌、宫内膜样腺癌、透明细胞癌、黏液癌等等。在SOLO-1研究中，主要包括的是高级别的浆液性腺癌，还有宫内膜样腺癌。这个研究还包含原发腹膜癌，输卵管癌。由于卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜癌的来源和生物学行为、治疗方式是一样的，也就是所用的药物和治疗有效性都是一样的，所以SOLO-1研究还包含这些患者。另外，通过基因检测有胚系BRCA基因突变的其他类型的卵巢上皮癌也是被包括在内。

　　卵巢癌的这些亚型分布比例，我们中国和国际上基本上是一致的。绝大多数是浆液性腺癌，在80%左右，占了绝大多数。

　　问4

　　问：您刚才讲到在ESMO上公布了SOLO-1研究结果，这个结果令人鼓舞，您能不能解读一下最终研究的结果，包括临床获益安全性的问题，还有整个的临床意义。

　　答：SOLO-1研究刚才我提到了是一个国际多中心的，是设计严谨的国际大型三期临床研究，入组的患者按照2比1的比例进行，三分之二的患者使用奥拉帕利，三分之一的患者使用安慰剂。最先一例入组的患者是在2013年，到目前已经随诊超过3年了。长时间随诊得到的结论，结果还是令人信服的。

　　该研究的主要终点是PFS（无进展生存期）。安慰剂组的PFS是13.8个月，而奥拉帕利组还没有达到中位PFS，预估的中位PFS不低于49.9个月，两者相差了三年左右。这个结果相比任何研究差异都是很大的，我也是刚刚几天得知，感到非常的震惊和高兴。

　　同时，此次研究的次要研究终点PFS2，相比较安慰剂也是有改善的，意味着患者接受了奥拉帕利治疗，不会影响其接下来的治疗应答。

　　这一研究入组的患者是要求存在BRCA基因突变，因此对于存在BRCA基因突变的患者，我作为一个医生来推荐的话，如果经济情况可以，建议她能尽早用，能取得这么好的PFS，我觉得是很值得推荐作为一线之后的治疗。对于没有BRCA基因突变的患者能不能取得这样好的结果，从之前的研究看出，如果患者存在同源重组修复通路缺陷（HRD）的患者也能从中受益，因为BRCA就是在这个通路起作用。没有BRCA突变不代表真的没有HRD，有可能是她有相关基因突变并没有被检测出来。所以我们一般会根据患者的具体病情及经济情况等因素，如实和病人及家属沟通和交流。

　　奥拉帕利是我国上市的第一个PARP抑制剂，在美国、日本、欧洲和中国批准为铂类敏感的复发性卵巢癌患者化疗后，患者达到完全缓解或部分缓解之后，使用奥拉帕利进行维持治疗。同时在美国还批准了对于有BRCA基因突变的复发卵巢癌，三线以上的患者在化疗之后复发也可以使用该药。

　　问5

　　问：您是SOLO1中国的主PI,您如何看待这样的临床结果带给中国患者的临床意义和价值？

　　答：中国患者入组该研究的试验结果我们正在总结中，目前还没有一个具体的数据。但从既往的数据看，SOLO-2的研究我们有了结果，包括其他一些相关资料。我们可以看出中国患者的治疗数据和国际上其他患者基本上是一致的，没有特别大的区别。

　　问6

　　问：PARP抑制剂在卵巢癌方面还有哪些问题需要去解决，下一步的研究或者方向会是什么？

　　答：PARP抑制剂的将来，一个趋势是和其他药物的联合应用，比如今年美国的妇科肿瘤年会上就有人在铂类敏感复发的卵巢癌上联合了PD-1的免疫治疗。不但体外是有协同作用的。同时在复发的这些患者身上有初步结果，临床I期II期研究表明大大地提高了疗效，不仅对存在BRCA基因突变的患者，对于没有BRCA突变的患者也取得了不错的效果。所以将来和免疫治疗联合，以及怎样和化疗药物联合，还有和其他抗血管生成药物等等联合都将会进一步研究。同时规范治疗也很重要，目前批准了哪个方面，那么我们就怎么用，在没有标准治疗的情况下可以考虑单药治疗。

　　还有一个就是通过SOLO-1研究，我相信把它由原来的复发化疗后的维持治疗，提前到一线来治疗的话，有可能能让患者更早从中受益。PFS能够超过3年多，确实是很让人振奋的。

　　奥拉帕利的适应症包含首次铂类化疗敏感的卵巢癌，是不考虑BRCA基因突变状态的，在铂类化疗敏感有效或者部分有效的维持治疗都是可以用的。对于铂耐药的患者，单药来用奥拉帕利的话，美国批准有BRCA基因突变，无论是体细胞还是胚系突变的复发卵巢癌，接受过三线以上化疗药物，可以使用奥拉帕利单药治疗。（如下图所示）

　　我们现在卵巢癌治疗面临的一个最大的困境，也就是说所有复发的卵巢癌最终大多数会变成铂耐药，即再次铂治疗效果差，并且产生多药耐药即其他的药物也耐药。PARP抑制剂在已有的一些研究中可以看出来，对有BRCA突变的铂耐药复发的卵巢癌单药治疗的有效率大概在25%左右，这个研究显示它和单药化疗、细胞毒类药物相比是有所提高的，当然这个是对于存在BRCA基因突变的患者。今年美国妇科肿瘤年会上有针对铂类耐药复发卵巢癌的研究，PARP抑制剂联合PD-1的研究，两者协同初步的结果相比单药改善了疗效。

　　参考文献：

　　1、MooreK,ColomboN,ScambiaG,etal.Olaparibmaintenancetherapyfollowingfirst-lineplatinum-basedchemotherapyinpatientswithFIGOstageIII–IVovariancancer(OC)withaBRCA1/2mutation(BRCAm):PhaseIIISOLO1trial.In:Proceedingsfromthe2018ESMOCongress;October19-23,2018;Munich,Germany.AbstractLBA7_PR.

　　2、K.Moore,etal.,MaintenanceOlaparibinPatientswithNewlyDiagnosedAdvancedOvarianCancer,TheNewEnglandJournalofMedicine,October21,2018

　　3、WuX,etal.,TheFirstNationwideMulticenterPrevalenceStudyofGermlineBRCA1andBRCA2MutationsinChineseOvarianCancerPatients.IntJGynecolCancer.2017Oct;27(8):1650-1657.

　　4、ShiT，etal.,BRCA1andBRCA2mutationsinovariancancerpatientsfromChina:ethnic-relatedmutationsinBRCA1associatedwithanincreasedriskofovariancancer.IntJCancer.2017May1;140(9):2051-2059.

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