What?宫颈癌微创手术不如开放性手术?NEJM两项研究惹争议

　　导读

　　宫颈癌是宫颈癌是全球第四大常见癌症，也是女性癌症相关死亡的第四大原因。对于早期宫颈癌，手术切除仍然是主要的治疗方法，对长期生存影响最大。

　　2018年10月31日《新英格兰医学杂志》发表了两篇研究，对早期宫颈癌患者腹部开放性手术与腹腔镜/机器人辅助微创手术进行比较，结果发现，与开放性根治性子宫切除术相比，微创切除术对早期宫颈癌的治疗预后并没有优势，反而复发率更高，还增加死亡风险。

　　由MD安德森肿瘤中心领导的多中心前瞻性随机对照III期临床试验，对比了腹腔镜/机器人等微创手术进行根治性子宫切除术与腹部开放性手术对早期子宫颈癌的治疗效果。

　　研究方法

　　2008年6月至2017年6月，该研究在全球33个中心招募631例早期(IA或IB期)宫颈癌患者，1:1随机分组进行手术，其中微创手术组319例(其中84.4%为腹腔镜手术，15.6%为机器人辅助手术)，开放手术组312例。由于接受微创切除术的女性明显多项预后指标更差，这项研究已经中止。患者平均年龄为46岁，91.9%为IB1期宫颈癌。两组患者的危险因素相似，包括组织学亚型、淋巴血管侵犯、淋巴结受累、肿瘤大小、肿瘤分级和辅助治疗使用率等。主要研究终点是术后4.5年无病生存期(DFS)。

　　研究结果

　　结果显示，微创手术组4.5年无病生存率86.0%，开放手术组为96.5%,相差10.6个百分点。(95%CI，-16.4~-4.7; P = 0.87)。

　　微创手术三年无病生存率仍低于开放手术(91.2% vs 97.1%,疾病复发或宫颈癌死亡的风险比3.74; 95%CI，1.63-8.58，P=0.002)。

　　图1

　　经过校正患者年龄，体重指数，疾病阶段，淋巴血管侵犯和淋巴结受累后等影响因素后仍然存在差异，微创手术三年总生存率同样低于开放手术(93.8% vs 99.0%;任何原因引起的死亡风险比6.00; 95%CI，1.77至20.30)。

　　图2

　　研究结论

　　研究显示，早期宫颈癌微创根治性子宫切除术与腹部开放性手术相比，无病生存率和总生存率较低，局部复发率较高。

　　讨论

　　该研究作者，MD安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学Pedro Ramirez教授认为，这项前瞻性随机试验结果与之前报道的回顾性研究结果之间出现差异，可能有许多因素需要解释。

　　大多数回顾性研究是后续比较而不是同步分析。在许多后续比较中，开放手术组的患者在较早的时间范围内接受治疗，当时根治性子宫切除术的适应证更广(包括IB2期疾病的患者)，放疗可能没有明确推荐，加入化疗也可能不是标准操作。

　　在微创手术组中，肿瘤结局较差有几个潜在的原因，其中常规使用举宫器可能会增加肿瘤溢出的倾向。

　　此外，在先前的研究中已经提出吹入气体(CO2)对肿瘤细胞生长或扩散的影响。Kong等人评估了128例接受微创根治性子宫切除术的宫颈癌患者并比较了复发率，接受体内阴道阴道切除术的患者(79名患者)和接受体内阴道切除术的患者(49名患者)相比，疾病复发率高(16%vs.5%)，而在体内组复发的患者中，62%有腹膜内扩散或癌症。作者得出结论，宫颈癌暴露于循环CO2可能导致肿瘤溢出到腹膜腔。

　　本试验设计的目的不是为了回答导致微创手术没有达成非劣效果的原因，这有待进一步研究。

　　回顾性研究

　　另一项由麻省总医院、布莱根妇女医院、西北大学Feinberg医学院、哥伦比亚大学、纽约长老会医院，威斯康星大学、MD安德森肿瘤中心等多家机构共同参与的回顾性队列研究，证实了上述研究的结果。

　　研究方法

　　该研究收集了2010-2013年期间国家癌症数据库中接受过IA2或IB1期宫颈癌根治性子宫切除术的女性患者数据。 此外，由于国家癌症数据库的信息只能追溯到2004年，研究人员还分析了美国国家癌症中心SEER数据库的信息，包括全美癌症疾病流行病学的监测数据、最终预期结果等数据，对类似人群进行了时间间隔研究。

　　研究结果

　　在初步分析中，2461名女性中有1225名(49.8%)接受了微创手术。在45个月的中期随访中，接受微创手术的患者，4年死亡率为9.1%，而接受开放手术的患者为5.3%(HR，1.65; 95%CI，1.22-2.22;P = 0.002)(图3)，微创组的死亡风险增加了65%。

　　图3

　　2000-2006年期间，接受宫颈癌根治性子宫切除术的女性的4年相对生存率一直比较稳定。而当2006年微创手术开始广泛应用后，4年相对生存率每年下降0.8%。这一数据支持了国家癌症数据库的分析结果。

　　图4

　　研究结论

　　研究表明，在IA2期或IB1期宫颈癌患者中，相比较于开放手术，微创手术的患者总生存期更短。

　　讨论

　　该研究作者，MD安德森癌症中心J. Alejandro Rauh-Hain教授表示，该研究结果与早期的回顾性研究不同，并且与妇科肿瘤学领域的共识相冲突。既往的研究多是小样本研究，大多数随访时间较短。其中报告的随访时间最长的一项研究是Nam及其同事分析了526名分期患者接受腹腔镜手术或开腹手术的IA2或IIA宫颈癌的数据发现，经过91个月的中位随访后，接受微创手术的女性死亡风险并未显著高于接受开腹手术的女性(HR，1.46; 95%CI，0.6至3.4)。然而，他们观察到的危险比与我们的结果相似，并且鉴于只有23例死亡，该研究不足以检测组间的临床意义上的差异。

　　本研究的一个重要局限是我们无法解释为什么微创手术与较短的生存期相关。可能是因为微创手术没有彻底清除肿瘤组织，也可能手术使用的器械或方法刺激肿瘤扩散，抑或医生做微创手术不如开腹手术经验丰富，这有待进一步研究。

　　为什么这两项研究结果如此引人注目?

　　自从20世纪90年代早期报道首例腹腔镜根治性子宫切除(laparoscopic radical hysterectomy，LRH)加盆腔淋巴结清扫术(pelvic lymphadencetomy)以来，腹腔镜在宫颈癌治疗中的应用发展迅速。全球多个中心相继报道将近二千例宫颈癌LRH的研究，LRH改良的术式、保留神经和机器人手术也相继报道。初步研究显示，LRH不仅技术上安全、可行，而且可取得与开腹手术相似的临床效果。该术式可能以其创伤小、术后病死率低、住院时间短、恢复快等优势而成为代替传统开腹手术的新治疗手段。

　　但是到目前为止，所有临床研究主要集中在手术效果、术后恢复时间、住院时间、输血量多少，以及患者整体功能恢复和日常康复等等，尚缺乏大样本前瞻性临床随机对照研究和长期随访的结果对比两种手术方案和评估癌症患者长期生存质量问题，包括带瘤长期生存和癌症复发率等。目前获得的关于复发和存活的数据尚不足以得出LRH治疗宫颈癌具有远期安全性的结论。

　　参与领导回顾性研究的J. Alejandro Rauh-Hain教授表示，两项研究中微创手术对早期宫颈癌患者预后的负面影响另人惊讶。“在有高质量的生存影响证据之前，微创手术一直是开放式子宫切除术的替代方案。”

　　但麻省总医院妇科肿瘤科Alexander Melamed博士也指出，目前研究并不能解释为什么微创手术患者死亡率更高，还需要进一步了解生存差异的原因。

　　在进一步的研究结果出现之前，外科医生应谨慎行事，仔细评估每个患者在开放手术与微创手术中的个人风险和生存获益。

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