靶向耐药=穷途末路？PD-1抗体K药+化疗挑战EGFR耐药难题

　　对肺癌患者来说，这是最坏的时代，也是最好的时代。

　　肺癌是中国发病率最高，同时也是死亡率最高的癌症。2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者的17%。这其中，60%患者确诊就是晚期，不能使用手术根治，只能考虑化疗、靶向或者免疫等手段进行全身治疗。

　　幸运的是，很多中国肺癌患者具有敏感基因突变，可以使用靶向药治疗，效果很好，一天吃一两次药，就能控制住肿瘤。其中，最常见的是EGFR突变，可以使用一代药（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）、二代药（吉泰瑞阿法替尼）和三代药（泰瑞沙AZD9291），有效率高达60%以上。

　　我国EGFR突变患者约占肺腺癌患者总数的40%；而在欧美国家，只有10%。所以，EGFR突变常被医生戏称为“上帝赋予中国人的礼物”。

　　但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？

　　对于EGFR靶点的耐药问题，咚咚之前就做过科普，不少专家建议继续进行基因检测，看看是否有相关的靶向药：如果有，可以考虑尝试；如果没有，只能进行化疗。

　　参考文章：

　　肺癌患者最全靶向攻略：按图索“愈”，掌握基因突变的治愈钥匙

　　今天，再给大家介绍一个新的选择：PD-1抗体+化疗。

　　根据国家药监局“药物临床试验登记与公示平台”公布的信息：国内正在进行一项针对“EGFR突变肺癌患者靶向药耐药后，使用PD-1抗体K药+化疗”的三期临床试验。该临床试验已经获得国家批准，目前，正在各大医院陆续开始入组病人。

　　对于K药+化疗这个最佳搭档，大家应该不陌生，开创了肺癌一线治疗的新时代。目前，美国FDA已经批准PD-1抗体K药+化疗用于晚期无突变肺癌患者的一线治疗。临床数据显示：K药+化疗的效果要优于单独化疗，死亡风险降低50%[1,2]；而且，该疗法会很快登陆中国。

　　参考文章：

　　肺癌最强疗法：PD-1+化疗用于肺鳞癌获受理，或年底登陆中国！

　　对于EGFR突变耐药的肺癌患者，PD-1+化疗能否优于单独化疗，我们拭目以待。以下是该临床试验的相关信息，感兴趣的癌症患者可以直接根据文章最后的医院和医生名字去咨询。

　　1.试验名称

　　培美曲塞+铂类化疗联合帕博利珠单抗治疗TKI耐药EGFR突变非小细胞肺癌III期研究

　　2.试验目的

　　在患有转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌的TKI耐药表皮生长因子受体(EGFR)突变型肿瘤的成年受试者中，比较帕博利珠单抗+化疗联合方案与生理盐水安慰剂+化疗联合方案的有效性和安全性。

　　3.试验设计

　　随机双盲平行分组的国际多中心临床试验，总体786人，中国100人。试验组使用帕博利珠单抗+化疗联合方案，对照组使用生理盐水安慰剂+化疗联合方案。

　　4.主要入选标准

　　1患有经组织学或细胞学确诊的IV期(AJCC第8版或适用的最新版本)非鳞状NSCLC。

　　2有肿瘤激活的EGFR突变的记录，特别是DEL19或L858R。

　　3接受EGFRTKI治疗后，根据RECIST1.1，患有研究者确定的放射学疾病进展：

　　既往接受第一代或第二代EGFRTKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治疗的参与者需要证实记录不存在EGFRT790M突变。注意：利用血浆标本而具有EGFRT790M突变阴性的参与者将需要在入组/资格确认之前进行组织活检以确认T790M突变呈阴性。

　　在第一代或第二代EGFRTKI(例如厄洛替尼/阿法替尼/吉非替尼)治疗之后经确认有获得性T790M突变的参与者需要在入组之前已经奥希替尼TKI治疗并治疗失败。注意：在奥希替尼治疗前，参与者必须在第一次疾病进展后有获得性T790M突变(利用血浆或组织活检标本)记录。

　　既往奥希替尼TKI治疗(作为一线治疗)失败的参与者均符合入组标准(无论其EGFRT790M突变状态如何)。注意：所有参与者的TKI洗脱期为最后一次给药后1周或2个半衰期，以时间较长者为准

　　4有由当地研究中心研究者/放射学评价的符合RECIST1.1的可测量疾病。位于之前受放疗照射区域的肿瘤病灶，如果证明已有进展将被认为是可测量的。

　　5.主要排除标准

　　1主要患有鳞状细胞组织学NSCLC。混合瘤将按照主要的细胞类型进行分类；如果存在小细胞类型，则参与者不符合条件。

　　2患有症状性腹水或胸腔积液。在这些疾病治疗(包括治疗性胸腔穿刺或腹腔穿刺)后，临床稳定的参与者符合条件。

　　3在随机分组前72小时内尿妊娠试验呈阳性的WOCBP(参见第10.3节)。如果尿检呈阳性或不能确诊为阴性，则将需要进行血清妊娠试验。

　　4既往已接受抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或针对另一种刺激性或共抑制性T细胞受体(例如CTLA-4、OX-40、CD137)的药物治疗。

　　5既往已接受全身性细胞毒性化疗或用于转移性NSCLC的试验用药物（不包括EGFRTKI）

　　参考文献：

　　1.Gandhi,L.,etal.,PembrolizumabplusChemotherapyinMetastaticNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed,2018.378(22):p.2078-2092.

　　2.Paz-Ares,L.,etal.,PembrolizumabplusChemotherapyforSquamousNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed,2018.

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