CR——HER2扩增肢端黑色素瘤患者接受T-DM1治疗获得完全缓解

　　近年来，我国黑色素瘤发病率呈现快速增长趋势，每年新发约2万人。黑色素瘤起源于黑色素细胞，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，可发生于皮肤、黏膜（消化道、呼吸道和泌尿生殖道等）、眼葡萄膜、软脑膜等不同部位或组织，容易出现远处转移，早期诊断和有效治疗因而显得尤为重要。

　　目前，引入免疫检查点抑制剂和BRAF-V600靶向治疗是黑色素瘤治疗方面取得的重大进展。但对于一线治疗失败，尤其是BRAF-V600野生型的黑色素瘤患者，现存可选治疗方案仍比较有限。

　　近期一篇发表于ClinicalCancerResearch上的文章报道了一例HER2扩增的肢端黑色素瘤患者接受T-DM1（乳腺癌中获批的靶向HER2的抗体-药物偶联物）治疗后获得持久的完全缓解的案例。另外，文章还回顾了732例非葡萄膜黑色素瘤患者的HER2变异检出率。

　　T-DM1

　　HER2是一种表皮生长因子受体，在某些类型的癌细胞表面过表达，有助于癌细胞的生长和存活。而T-DM1（Kadcyla）是一种由曲妥珠单抗和微管抑制剂美坦辛DM1偶联一起的药物，它使得曲妥珠单抗和美坦辛DM1都靶向作用于HER2过表达细胞，可以增强药物对肿瘤细胞的作用，减少不良反应。

　　病情导入

　　患者白人，男性，58岁。

　　治疗经过

　　2012年诊断为左大拇趾肢端黑色素瘤（T4bN1a），基因检测显示BRAF/KIT/NRAS野生型，遂进行广泛性局部切除、全淋巴结清扫以及高剂量INFα-2b的辅助治疗。辅助治疗6个月后发现右肺中叶孤立性肺转移病灶，进行楔形切除术。11个月后肺部复发，入组临床试验接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗（TIL）但原发耐药。随后入组一项临床试验进行伊匹单抗3mg/kg联合纳武单抗1mg/kg治疗。3剂治疗后获得部分缓解，伴随4级溶血性贫血。两周一次纳武单抗3mg/kg治疗持续18个月，期间进行两次针对肺和纵膈进展的孤立性病灶的局部干预，最终发生胸膜进展。随后接受1周期的替莫唑胺175mg/m2x5d，但因4级全血细胞减少停止用药。替莫唑胺治疗一个月内即出现病情进展，胸膜肿物增大，出现右侧胸腔和心包积液（图1A）。

　　采集免疫检查点抑制剂治疗进展后的肺转移病灶进行410个癌症相关基因的杂交捕获测序（MSK-IMPACT），检出一个意义未明的AURKB错义突变，同时检出HER2扩增（26倍）、CDK12扩增（7.3倍）、CDK4扩增（3.8倍）和MDM2扩增（4.2倍）。

　　随后患者接受T-DM1治疗（2.7mg/kg，3周一次），2个月后胸腔和心包积液显著减少，胸膜病灶稳定。T-DM1治疗8个月后积液完全消退（图1B），达到CR，该响应持续28个月，仍在继续治疗中。治疗过程中出现2级转氨酶升高伴随再生肝结节，通过延迟给药得到控制。

　　A，T-DM1治疗2周前胸膜、纵膈病灶明显，出现有症状的胸腔积液；

　　B，T-DM1治疗8个月后，胸膜、纵膈病灶完全缓解，积液消退，CR持续27+个月。

　　黑色素瘤各亚型中HER2突变

　　鉴于该患者对HER2靶向治疗异常敏感，研究者分析了各亚型黑色素瘤患者HER2突变的检出率。2014年至2018年间共有732例非葡萄膜黑色素瘤患者使用MSK-IMPACT进行了肿瘤基因组分析，研究者利用突变注释数据库OncoKB评估HER2突变的功能意义。原发部位包括皮肤（438例）、肢端（58例）、粘膜（118例），而118例原发部位未知。变异类型包括非同义SNVs、小片段Indels、CNVs（log2倍数变化>2或<-2）和结构重排。未检出BRAF，NRAS，KIT，NF1，GNAQ或GNA11的致癌性突变的患者被认为是“经典野生型”病例。

　　HER2扩增检出率为：肢端3％，粘膜3％，其他亚型0％。

　　HER2错义突变检出率为：皮肤1％，肢端2％，粘膜3％，原发部位未知0％，在胞外域和激酶域都发现了先前经过验证的热点突变（图2）。没有黑色素瘤患者同时携带HER2扩增和编码区变异。在典型野生型肿瘤（N=140）的亚组中，HER2扩增的检出率在肢端中为7％，在粘膜黑素瘤中为6％，而HER2错义突变仅存在于一个皮肤黑素瘤中（表1）。剩余的6个HER2突变黑色素瘤分别具有NF1（N=4），KIT（N=1）和NFI与BRAF（N=1）的突变（图3）。

　　表1.HER2致癌突变在732例黑色素瘤患者中的检出情况

　　总结

　　1.该病例首次成功地在患有ERBB2扩增的黑素瘤患者中使用HER2靶向治疗，表明黑色素瘤患者可从全面的基因组测序中获益。

　　2.与皮肤和原发部位未知的黑色素瘤相比，肢端和粘膜黑色素瘤不太可能发生BRAF和NRAS驱动突变。在免疫检查点抑制剂治疗进展后，大多数肢端和粘膜黑色素瘤患者缺乏靶向治疗选择。该回顾性分析显示ERBB2扩增在肢端和粘膜黑色素瘤中的检出率均为3%，并且在BRAF，NRAS，KIT，NF1，GNAQ和GNA11的野生型亚群中富集（6%和7%）。而HER2突变在皮肤、粘膜和肢端黑色素瘤中检出率较低，而且似乎常与典型突变共发生，最常见的是NF1，这可能影响这些肿瘤对HER2靶向治疗以及针对其他经典驱动基因如KIT基因突变治疗的敏感性。

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