2019年度HER2+乳腺癌进展超全盘点及精彩点评

　　HER2+乳腺癌

　　进展1

　　■CLEOPATRA研究

　　CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌（MBC）患者，旨在比较一线曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。

　　该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。基于此研究，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。

　　2019年ASCO报道最终研究结果，随访时间延长至近100个月（最长120个月），两组患者仍观察到显著的生存差异。长期随访的结果提示：①8年OS率仍然维持在37%，可以看出，在长时间的随访后，8年仍然有37%的患者生存。②在曲妥珠单抗基础上加上帕妥珠单抗带来的PFS获益并没有随随访时间延长而下降，HR值始终维持，这也更加增强了妥妥双靶方案作为HER2阳性晚期患者一线标准治疗的依据。直到2018年11月，仍有大约59名患者（约15％患者）在接受双靶治疗。

　　■Puffin研究

　　Puffin研究是CLEOPATRA的mimicstudy，其研究设计与CLEOPATRA类似，同样是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的研究，仅入组中国患者群体，评估与CLEOPATRA研究的疗效一致性。该研究共入组了我国15家中心，243例晚期HER2阳性乳腺癌患者，按照1:1的随机分组，分别给予“帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛”和“安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛”的方案。

　　2019年ASCO大会上公布的结果显示PUFFIN研究达到了主要研究终点，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组较对照组患者的复发和死亡风险降低了31%，目前帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位PFS为14.5个月，对照组为12.4个月。次要研究结果显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组客观缓解率（ORR）为79.0%，对照组为69.1%。

　　除了良好的效果，该方案在中国患者身上的安全性也十分值得肯定，安全性分析显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组与对照组类似，且未观察到心衰事件和左室射血功能降低事件，没有新的不良反应发生。

　　点评

　　既往我们更多的关注早期乳腺癌患者有多少可以获得长期生存、长期治愈；但对于HER2阳性这类特殊的乳腺癌群体，我们也可以探讨晚期临床走向治愈的希望。晚期患者，如果随访五年或以上，患者没有出现疾病复发，达到了临床完全缓解（CR）的状态，在一定意义上可以称为治愈。

　　CLEOPATRA研究8年随访数据表明，这是目前在转移性乳腺癌患者中见过的最长的生存获益。提示为我们对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线双靶联合化疗能让部分患者长期稳定，有了走向治愈的希望。

　　PUFFIN研究的结果同样证明了中国HER2阳性晚期乳腺癌患者在多西他赛联合曲妥珠单抗的基础上加用帕妥珠单抗一线治疗，其疗效和国际的研究结果是一致的，进一步巩固了我国患者群中“曲妥珠单抗加帕妥珠单抗”双靶加化疗一线治疗的地位。同时我们也期待其后续成熟OS结果的公布，是否在中国人群中也会有一样持续的生存获益。

　　进展2

　　■APHINITY研究

　　APHINITY研究是在HER2+早期可手术的乳腺癌患者中，比较帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗辅助治疗的有效性和安全性的随机、多中心、对照的III期研究。

　　今年的SABCS大会上报告了APHINITY研究的6年随访结果，相比于2017年在ASCO大会上公布的3年随访结果而言，ITT人群的浸润性疾病复发风险的下降从19%到23%（HR=0.76，96%CI0.64-0.91），绝对获益从0.9%增加到2.8%。淋巴结阳性的高危人群的6年无浸润性复发疾病生存（iDFS）率近88%，绝对获益达到4.5%（HR=0.72，95%CI0.59-0.87）。

　　APHINITY研究6年数据还证实，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在HR阴性或者HR阳性患者中均带来显著获益，绝对获益达2.5%-3.0%，证明无论激素受体状态如何，都能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗中获益。

　　第二次OS数据中期分析表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组，曲妥珠单抗+化疗组6年OS率分别为94.8%vs.93.9%（HR=0.85，P=0.17），帕妥珠单抗组未能带来OS的显著延长。二次中期分析结果进一步证实，较曲妥珠单抗+化疗组，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组获益更显著，且无新的心脏安全性事件发生。

　　点评

　　基于长期随访的结果，APHINITY研究进一步证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗用于辅助阶段可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌iDFS率，但OS未有显著获益；且研究结果进一步证实不论激素受体状态如何，妥妥双靶辅助治疗均能带来长期的显著获益。未来，随着APHINTIY研究进一步分析结果的公布，期待更多HER2阳性乳腺癌患者将从双靶治疗中获益。

　　进展3

　　■HER2CLIMB研究

　　Tucatinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，在Ib期研究中，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨在HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示出有较好的抗肿瘤活性，而且毒性也较低。HER2CLIMB研究旨在评估Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

　　研究纳入之前接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后的HER2阳性转移性乳腺癌患者，无论是否脑转移均可入组，患者随机分配（2:1）接受Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。主要终点是前480例随机化患者的PFS。2019年的SABCS大会上口头汇报了该研究的结果，且同步刊登于《新英格兰医学杂志》上。

　　结果显示，主要终点人群480例患者Tucatinib组中位PFS为7.8个月（95%CI：7.5-9.6），安慰剂组为5.6个月（95%CI：4.2-7.1）（HR=0.54，95%CI：0.42-0.71，P<0.00001）。

　　总体人群612例患者Tucatinib组中位OS为21.9个月（95%CI：18.3-31.0），安慰剂组为17.4个月（95%CI：13.6-19.9）(HR=0.66，P<0.00480)。

　　291例脑转移患者Tucatinib组中位PFS为7.6个月（95%CI：6.2-9.5），安慰剂组为5.4个月（95%CI：4.1-5.7）（HR=0.48，P<0.00001）。

　　Tucatinib组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为41%vs23%(P=0.00008)。

　　亚组分析的获益情况与主要终点和次要终点的结果一致。

　　两组中最常见的不良事件为腹泻，Tucatinib组和安慰剂组的发生率为81%vs53%，≥3级腹泻发生率为13%vs9%。

　　点评

　　Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨不仅可显著改善之前使用过曲妥珠单抗，帕妥珠单抗和T-DM1治疗的HER2+MBC患者的PFS，而且OS也有显著获益。脑转移患者疾病进展或死亡风险也有显著降低。Tucatinib的耐受性和低停药率使得接受过多重抗HER2治疗的患者可继续治疗直至疾病进展。

　　HER2CLIMB是首个在HER2+MBC患者中完成的随机试验，包括未治疗或经治疗的进展性脑转移患者。Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨有潜力成为这部分患者治疗的新标准，包括脑转移和未发生脑转移的患者。

　　进展4

　　■DS8201-A-J101研究

　　Trastuzumabderuxtecan（DS-8201a）是一种新型的HER2ADC。2019年4月，《LancetOncology》报道了Ⅰ期研究结果（DS8201-A-J101），在共计111例既往接受过T-DM1治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，使用5.4mg/kg或6.4mg/kgDS-8201a的缓解率是59.5%，并且安全性良好。

　　■Destiny-Breast01研究

　　随后开展的Destiny-Breast01研究（NCT03248492）是一项全球、Ⅱ期、多中心开放性标签研究，纳入T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，进一步探索了DS-8201a治疗的有效性与安全性。

　　今年的SABCS大会上公布的结果显示，中位随访时间11.1个月后，ORR为60.9%(95%CI：53.4-68.0)，疾病控制率（DCR）为97.3%(95%CI：93.8-99.1)，临床获益率（CBR）为76.1%(95%CI：9.3-82.1)，中位缓解时间为14.8个月(95%CI,13.8-16.9)，中位PFS为16.4个月(95%CI：12.7至未达到)，中位OS未达到。

　　安全数据方面，最常见的3级及以上不良事件是消化道及血液性毒性，例如中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）。

　　点评

　　DESTINY-Breast01研究中，DS-8201a在平均接受过6线治疗的晚期HER2+乳腺癌的中位PFS高达16.4个月，这一结果是非常令人振奋的。在主要研究终点上，对于已经接受过中位6线治疗的患者，DS-8201a的ORR仍然超过了60.8%，而对比目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的临床研究，ORR在40%-50%，DS-8201a不仅为患者带来了更长PFS，同时可以让更多的患者从治疗中获益。

　　我们有理由相信DS-8201a将改变HER2阳性乳腺癌患者的治疗格局，从目前正在进行中的临床研究可以看到DS-8201a正在一步步向更前线的治疗中迈进，更可喜的是中国的注册研究已经开展，非常期待DS-8201a在中国人群的数据公布，早日惠及中国患者。

　　转自：医学界肿瘤频道