安罗替尼治疗非小细胞肺癌系统总结

　　安罗替尼 是一种新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要用于抑制肿瘤血管生成和肿瘤增殖信号的传递，从这个程度上来讲它属于一种广谱抗癌药。

　　之前曾有一项II期临床试验曾证明了安罗替尼可以改善癌症病人的无进展生存期，因此针对该药开展了III期临床研究，主要评估安罗替尼在非小细胞肺癌中的疗效。

　　这一研究前几天才发布在肿瘤权威杂志《JAMA Oncology》，癌度对这一研究进行了编译，也一起解答一些大家在使用安罗替尼时常见的问题。

　　在这之前我们先来看一个非常常见的错误：

　　在癌度的群聊中，我们注意到有不少病人在确诊为非小细胞肺癌之后，没有检测出来基因突变，病人和家属也排斥化疗，所以就直接开始使用安罗替尼这个药了。这样的话是将安罗替尼直接用于一线，非常不妥！

　　为了避免有的病友看不懂，这里再科普下，肿瘤患者用药是有一线二线三线之分的，一线，指的是首次治疗所采取方式、方案（靶向药、化疗等）； 二线，指的是首次治疗失败或首次治疗完成后较短时间内复发所采取的治疗方式、方案。

　　也就是说，没有用其他治疗手段直接使用安罗替尼治疗是一线用药，如果是进行了化疗但是病情进展，然后使用安罗替尼，这种情况下则是二线用药，依此类推。

　　ALTER 0303 是一项多中心，双盲的随机III期临床试验，主要是用来评估晚期非小细胞肺癌使用安罗替尼的安全性和有效性。

　　所有入组的病人要求之前经过两种以上治疗措施治疗且病情进展，如果是EGFR或ALK驱动基因突变，则病人需要经过靶向治疗和化疗后进展。

　　如果是驱动基因突变阴性，则病人需要经过两个化疗方案治疗且病情进展，也就是该临床研究安罗替尼是放在三线用药上。

　　入组的440名病人按照2：1的比例使用安罗替尼和安慰剂治疗，用药组每天12mg的安罗替尼。

　　结果表明安罗替尼在三线治疗非小细胞肺癌，可以显著改善总生存期OS，无进展生存期PFS，以及提升治疗应答率等。

　　安罗替尼治疗组的中位总生存期为9.6个月，而安慰剂治疗的中位总生存期是6.3个月，提高了3个月，改善显著。

　　这里要考虑是三线用药，也就是在非小细胞肺癌病人之前用过两次药物病情都进展的情况下才使用了安罗替尼。

　　如果要是将这个药物拿到一线去用，和EGFR突变的病人使用特罗凯或奥希替尼的总生存期改善，那样是没有意义的，和病人使用PD-1联合化疗治疗改善的总生存期比较也是没有意义的。

　　所以小编认为，把安罗替尼直接拿到一线给非小细胞肺癌病人去用，是对患者是非常不负责任的，根据一线治疗疗效来评估安罗替尼这个药也是不合适的。

　　无进展生存期方面，安罗替尼治疗也能显著改善非小细胞肺癌病人的无进展生存期。从安慰剂的1.4个月，提升到了5.4个月。这个差距还是很大的，提升了近三倍。

　　当然这里再次强调，安罗替尼这个药物并不是针对某个驱动基因突变，因此往往很多非小细胞肺癌病人三线都可以使用这个药物。但是不能将这个药拿到一线去用，而以其他一线靶向、免疫药物的数据来要求安罗替尼。

　　从治疗应答率和疾病控制率方面，安罗替尼都比安慰剂要好，在三线治疗非小细胞肺癌方面提升了治疗应答率，安罗替尼治疗应答率为27%，安慰剂组为1%。安罗替尼和安慰剂的疾病控制率分别为81%和53%。

　　安罗替尼最显著的三四级不良反应是，高血压、低钠血症、手足综合征等。

　　说到副作用，有必要单独再写一段！

　　有病人在用药期间出现了出血的严重症状。发布在JAMA Oncology的这一研究综述了不同靶向药物的副作用。

　　直接针对EGFR基因突变的靶向药物如易瑞沙或特罗凯，导致的副作用主要是胃肠道的腹泻、口腔炎、黏膜炎症、干性皮肤、甲沟炎等。但是安罗替尼是抗血管生成的靶向药物，任何抗血管生成的药物治疗的主要问题之一就是出血。

　　贝伐单抗是一种抗血管生成的靶向药物，它可能会引发高血压等不良事件，但在安罗替尼治疗组的三期临床里，出血的发生率并不高。但这里也提醒了三线用药的病人，如果有出血的风险，就一定要在医生的指导下使用药物。

　　敲黑板，着重强调。关于安罗替尼的这一研究，我们中国的研究者本着实事求是的精神指出了其局限性：

　　因为安罗替尼在三线治疗非小细胞肺癌，使用的对照是安慰剂，主要原因是启动这一研究的时间是两年前，当时中国针对非小细胞肺癌的三线用药还没有方案。

　　过去的两年发生了戏剧性的变化，免疫药物的出现，已经将多西紫杉醇或PD-1作为非小细胞肺癌的三线疗法。但是从目前已经公布的研究数据看，安罗替尼三线用药的疗效数据不比上面两种药物差。

　　如果说要真正确定三线用药的策略，还是需要将安罗替尼和多西紫杉醇或PD-1在三线直接PK对比。

　　今天的文章，算是比较详细地对安罗替尼这个药物做了一下梳理。与该药类似的其他抗血管生成靶向药物，如阿帕替尼、阿西替尼、索拉非尼、乐伐替尼都可能差不多。

　　我们从肝癌和肺癌靶向药物的获批情况来最后总结一下：

　　为何肝癌获批的药物都是抗血管生成的靶向药物，不批准个类似于特罗凯之类的专门针对某个基因突变位点的靶向药物？

　　这是因为肝癌的异质性很强，不同的肝癌病灶不同位点取样，基因突变差别很大，所以不可能找到一个主流驱动突变开发出靶向药物。

　　总结

　　肺癌有EGFR和ALK靶点的靶向药物，而且效果非常不错。对于非小细胞肺癌病人，一定要在一线、二线期间明确基因突变，使用好靶向药物，免疫治疗等。

　　三线治疗时，才可以考虑选择安罗替尼等抗血管生成的靶向药物。切记直接打乱用药顺序，不管哪一线的药物，拿过来就吃。更不可以以获批一线药物的疗效数据，来要求三线药物。

　　错的是人，不是药。

　　抗癌，癌度陪您走好每一步。

　　参考文献：

　　Han B, et al., Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575.

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