专家解析 CAR-T 三大难题

　　近年来，一种以T细胞为基础的细胞疗法在血液癌症治疗方面展现出令人兴奋的结果，但是这种名为“嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-CellImmunotherapy，CAR-T）”的临床治疗手段由于缺乏充分的实体瘤成功案例、T细胞过度活化具有显著毒性，以及高成本代价等限制，一直难以在实际应用中发挥出它们的全部潜力。

　　优瑞科医疗公司（Eureka Therapeutics）首席医疗官Bijan Nejadnik为您总结CAR-T在面对实体瘤治疗方面的最大挑战。

　　障碍主要在哪里？

　　靶向实体瘤的T细胞治疗平台被称为T细胞受体工程 T细胞（简称TCR-T）。TCR-T疗法有几个主要问题：T细胞受体（TCR）与其靶向抗原的亲和力为次优，而增强它们用于治疗的亲和力又会导致非靶毒性，工程化TCRs还可能与内源TCR错配，导致未知后果的交叉反应。

　　T细胞激活失控还会导致细胞因子释放综合征（简称CRS）。目前关于CAR-T疗法有几个患者须知警示，包括致命风险和神经毒性。我们认为，这些严重的毒理副作用会限制社区门诊和癌症早期患者采用该疗法。

　　毒副作用管理非常昂贵。为了尽量避免它们，需要复杂的标准治疗程序，间接增加了医疗成本。现有的实验性策略是提高筛选标准，以降低CAR-T相关毒性潜在风险，但是，筛选不能有效治愈疾病，而是降低有资格接受治疗的患者数量，同时，额外又增加了总体负担和医疗成本。

　　如何解决？研究该何去何从？

　　为了治疗实体瘤，我们正在从细胞内寻找攻击的机会。大多数癌症特异性抗原都位于癌细胞内，由它们衍生出来的肽以主要组织相容性复合物（MHC）的形式呈现在细胞表面。T细胞的激活由肽/MHC靶位结合TCRs触发。Eureka目前正在开发一种TCR模拟抗体识别实体瘤表面的肽/MHC复合物。TCR模拟抗体的亲和力和特异性比TCRs好，如果成功，就可以把它武装在T细胞上作为候选药物。

　　T细胞的极度活跃主要是抗体和共刺激信号被放在同一个结构中的结果，这对细胞因子过度刺激了药物疗效。科学家目前正在研究如何解耦它们的功能，如果可以采用更天然的路径将它们分开，就可借助人体数百万年进化获得的能力自然制衡，产生较低水平的细胞因子，避免过度激活，并降低CRS和神经毒性风险。

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