武田骨髓瘤维持疗法达终点：蛋白酶体抑制剂改善生存期

　　日前，武田制药(Takeda)骨髓瘤药物NINLARO发布了维持治疗试验的积极数据。

　　在一项名为TOURMALINE-MM3的试验中，第一个关键阶段3期安慰剂对照试验评估了蛋白酶体抑制剂NINLARO(ixazomib)作为骨髓瘤维持治疗的效果。试验结果显示，该药物可以显著改善自体干细胞移植后成人多发性骨髓瘤患者的无进展生存率。

　　参与此次TOURMALINE-MM3试验的患者此前均做过大剂量化疗或自体干细胞移植且均对治疗产生疗效反应，与安慰剂相比，NINLARO组患者的无进展生存期(PFS)有统计学意义上的显著改善(HR 0.72 ; P=0.002)：NINLARO组患者的中位PFS为26.5个月，而安慰剂组为21.3个月(HR 0.72; 95%CI,0.582-0.890; P=0.002);此外，NINLARO组患者的进展或死亡风险降低了28%，PFS改善了39%;接受NINLARO治疗的患者在研究开始时记录的微小残留病(MRD)阳性转为MRD阴性的比例更高(分别为12%和7%)。与安慰剂相比，NINLARO维持导致更高的反应率(相对风险1.41; 95%CI：1.10,1.80; p=0.0042)。也就是说，NINLARO在该项关键三期试验中达到了主要终点。

　　NINLARO是一种在研的口服蛋白酶体抑制剂，也是首个进入3期临床试验并获批的口服蛋白酶体抑制剂，该药物可以通过阻止多发性骨髓瘤细胞酶的合成，阻碍肿瘤细胞的成长和增殖。2015年，NINLARO被美国食品和药物管理局(FDA)批准与新基Revlimid和地塞米松合用，用于在一次或多次骨髓瘤治疗后复发的患者，欧盟于2016年11月核准。目前，该药尚未批准作为自体干细胞移植后多发性骨髓瘤的维持治疗，此次积极数据有望使这一新适应症获批。

　　Ixazomib分子结构(来自维基百科)

　　本次试验的主要研究人、希腊雅典雅典医学院临床治疗学系教授兼主席Meletios Dimopoulos博士表示，“这是第一个用于移植后维持治疗的蛋白酶体抑制剂的随机、双盲、安慰剂对照试验。自体干细胞移植后复发在多发性骨髓瘤中几乎是不可避免的，并解释了移植后的维持治疗可能会延缓疾病进展并延长生存期。尽管Revlimid在维持治疗中获得了FDA的批准，但29%的患者由于Revlimid治疗引起的不良事件而停止使用。相比之下，NINLARO只需要每周口服一次，并具有可控的安全性。越来越多的证据表明，多发性骨髓瘤的维持治疗可能会延长疾病控制的持续时间。由于目前批准的选择是有限的，并且不包括蛋白酶体抑制剂，因此需要额外的维持治疗，以控制肿瘤并要求药物具有可容忍的安全性。来自TOURMALINE-MM3临床试验积极数据将会支持自体干细胞移植后选择单药NINLARO作为维持治疗。”

　　武田制药肿瘤临床研究与开发副总裁兼负责人、医学博士Jesús Gómez Navarro表示， “这项关键性研究是第一个也是唯一一个评估蛋白酶体抑制剂的3期安慰剂对照研究，结果支持NINLARO作为经历过干细胞移植患者的潜在维持治疗，我们必须通过制定旨在维持或加深疗效反应并延缓疾病进展的治疗方案，来继续控制患者体内的肿瘤。研究表明，与安慰剂相比，接受NINLARO治疗的患者无进展生存期有所改善，降低了相当于近三分之一的疾病进展可能或死亡风险。

　　国际骨髓瘤基金会董事会主席Brian GM Durie博士表示，“持续的研究，使多发性骨髓瘤治疗领域不断发展。虽然这此结果对于多发性骨髓瘤患者来说是令人鼓舞的消息，但仍有工作要做，以进一步实现我们解决患者未满足需求的目标，为此，开发更多安全有效的骨髓瘤维持治疗方法至关重要。”

　　NINLARO作为单药维持治疗时的安全性与之前报告的使用结果一致。在MM3研究中，只有7%接受NINLARO的患者因不良事件而停止治疗，安慰剂组为5%。NINLARO和安慰剂组发生≥3级药物副反应事件包括感染(分别为15%和8%)、肺炎(6%和4%)、胃肠道疾病(6%和1%)、中性粒细胞减少(5%和3%)和血小板减少症(5和<1%)。在NINLARO组，19%的患者观察到周围神经病变事件，安慰剂组为15%。NINLARO组的一名患者在研究中死亡，而安慰剂组患者没有。这一患者的死亡被认为与治疗有关，死因是肺炎。总体而言，此次试验中NINLARO在可接受的范围内。

　　武田制药美国营销副总裁Jay Humphrey表示，“低毒性可能使NINLARO成为与其他类别药物(包括CD38)较好的联合治疗选择。目前对维持疗法的理想治疗持续时间没有全局一致的看法，但在MM3研究中，我们将其限制在了24个月。这一限制使我们能够更加确定向付款人说明预算的问题，而且这一问题将作为不同地区治疗选择考量的重要因素。”(新浪医药编译/范东东)

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