卵巢癌治疗进入靶向时代，分子靶向药物大盘点

　　妇科恶性肿瘤中，卵巢癌发病率仅次于宫颈癌和子宫内膜癌，位居第三位，但是其5年生存率最低，是目前致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，随着卵巢癌发病机制研究的逐步深入，分子靶向治疗也不断取得新的进展。

　　2018年08月23日，首个卵巢癌靶向药物PARP抑制剂奥拉帕利（利普卓）获CFDA批准，成为在我国国内上市的首款PARP抑制剂，填补了国内卵巢癌靶向治疗领域近30年的空白，从此中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。

　　2018年10月22日，尼拉帕利（Niraparib）在香港获批，用于含铂化疗后出现缓解的卵巢癌患者，作为防止病情恶化的维持治疗。这是香港获批的唯一一个不需要进行BRCA或其他生物标志物检测，用于复发性卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。

　　除PARP抑制剂外，VEGF抑制剂、多靶点抗血管生成靶向抑制剂等在卵巢癌的治疗中也显示了一定的疗效。

　　一

　　PARP抑制剂

　　二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）是修复单链DNA损伤（SSBs）的关键路径，在DNA损伤修复和细胞凋亡中发挥重要作用，PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效，还可通过减少放化疗用药或放射剂量，以降低不良反应。

　　奥拉帕利（Olaparib）

　　奥拉帕利作为最早的一种PARP抑制剂，其维持治疗在铂敏感复发性卵巢癌患者中疗效的确认，主要来自于Study19和SOLO2两项国际多中心注册临床研究。从2014年获批至今，奥拉帕利不断获批更多的适应症：

　　2014年12月欧洲获批：BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌二线化疗后的维持治疗；

　　2014年美国获批：既往接受过三线或三线以上化疗的BRCA突变型晚期卵巢癌；

　　2017年8月FDA获批：复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者（对铂类敏感）的维持治疗；

　　2018年1月FDA获批：化疗后gBRCAm、HER2阴性转移性乳腺癌患者，或HR阳性经内分泌治疗后或不适于接受内分泌治疗的乳腺癌患者的治疗；

　　2018年05月欧盟扩大适应症：铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗；

　　2018年08月CFDA获批：铂敏感复发的卵巢癌的维持治疗。

　　瑞卡帕尼（Rucaparib）

　　瑞卡帕尼是首个进入临床试验阶段的PARP抑制剂，2016年FDA获批用于BRCA突变卵巢癌二线及以上的治疗；2018获批用于铂敏感复发性（PSR）卵巢癌的维持治疗。

　　尼拉帕尼（Niraparib）

　　尼拉帕尼是继Olaparib和Rucaparib之后获FDA批准上市的第3个PARP抑制剂，III期临床试验ENGOT-OV16/NOVA证实不管患者是否具有BRCA突变，尼拉帕利治疗都能显著延长无进展生存（PFS）。

　　带BRCA突变的患者，经过尼拉帕利治疗后，PFS从5.5个月提高到了21.0个月，疾病进展或死亡风险降低了73%；而没有突变的患者，PFS也能从3.9个月提高到了9.3个月，疾病进展或死亡风险可以降低55%。

　　目前尼拉帕利获批的适应症为：

　　铂敏感复发性（PSR）卵巢癌维持治疗；

　　不管有无BRCA突变均能使用，适用于已经接受过常规化疗并出现缓解的患者。

　　较奥拉帕利与瑞卡帕尼相比，尼拉帕利不受BRCA突变及HRR缺陷的限制，适用于所有铂敏感ROC患者，是第一个被批准用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂，2018年10月22日该药在香港获批，在中国内地，有关的临床试验正在进行。

　　Veliparib

　　Veliparib是一种新型的高选择PARP抑制剂，使得肿瘤对损坏DNA的化疗药物变得更加敏感，于2006年进入临床试验阶段，目前主要用于与各种化疗药物联合用药。

　　目前Veliparib联合拓扑替康、环磷酰胺用于治疗复发性卵巢癌的II期临床试验还在多中心进行中，其有效性还有待验证。

　　Talazoparib

　　Talazoparib是目前报道最有效的高选择性PARP抑制剂，其在酶活性水平上是其他临床在研抑制剂的3～8倍，在I期临床试验中观察毒性反应，除脱发外，与其他PARP抑制剂的不良反应类似。

　　在一项纳入乳腺癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌等晚期实体瘤患者70例（50例为BRCA突变型）的Ⅱ期临床试验中，Talazoparib在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中具有显著的单药抗肿瘤活性，但目前，Talazoparib在卵巢癌治疗中尚未进行任何随机II期或III期临床研究。

　　二

　　VEGF抑制剂

　　贝伐单抗

　　贝伐单抗作为首个获得FDA批准上市的抑制肿瘤血管生成（VEGF）的靶向药物，已有临床试验结果证实贝伐单抗作为晚期及复发性卵巢癌治疗的有效性。

　　GOG-0218试验证实贝伐单抗联合TP方案化疗长期维持治疗，可延长无进展生存期，提高中晚期卵巢癌疗效。ICON7试验、OCEANS试验则证实贝伐单抗可延长卵巢癌患者无进展生存期，且在晚期减瘤不满意的高危卵巢癌患者中效果更明显。而AURELIA试验则推断贝伐单抗联合化疗是治疗铂耐药复发性卵巢癌的有效方案。

　　FDA已批准贝伐单抗可用于联合治疗铂耐药的复发性卵巢癌患者，这也是第一个获FDA认证用于治疗卵巢癌的靶向药物。

　　阿柏西普（aflibercept）

　　阿柏西普是一种重组融合蛋白，可与VEGF和VEGF家族其他成员如胎盘生长因子（PLGF）等配体结合，但不具备VEGFR的功能，从而间接阻断血管生成。

　　Ⅱ期临床试验显示阿柏西普作为单药治疗复发性卵巢癌的有效性并不高，因此其作为单药治疗复发性卵巢癌的临床试验并没有得到批准；但鉴于与多西他赛联合使用的有效性，其与传统化疗药物联合使用值得进一步临床探索。

　　三

　　多靶点抗血管生成靶向抑制剂

　　帕唑帕尼（Pazopanib）

　　帕唑帕尼是一种阻断VEGFR、PDGFR和c-kit等多个受体介导的血管生成、细胞增殖、肿瘤转移信号传导通路的酪氨酸激酶抑制剂，其中，VEGFR是帕唑帕尼最主要的靶点。

　　AGO-OVAR16研究提示帕唑帕尼与安慰剂相比，能显著改善PFS（17.9月vs12.3月，P=0.0021），然而，同样的研究在亚洲女性中却并未显示PFS获益（18.1月vs18.1月）。

　　西地尼布（Cediranib）

　　西地尼布是一种口服的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，治疗靶点为VEGFR-1，2，3。在Ⅱ期临床研究中，西地尼布单药治疗复发性卵巢癌已显示其有效性。ICON6试验结果显示，与单纯化疗组相比，西地尼布维持治疗组PFS延长2.0个月（11.4月vs9.4月，HR0.68，P=0.0022），主要的副反应为腹泻、粒细胞减少及过敏反应。

　　尼达尼布（Nintedanib）

　　尼达尼布是一个三联血管激酶抑制剂，一项临床研究显示在43例铂敏感复发卵巢癌患者中，服用尼达尼布作为维持治疗组中有16%的患者PFS达到36周，而安慰剂组仅为5%。另有研究显示针对晚期卵巢癌患者，尼达尼布与紫杉醇/卡铂联用并作为维持治疗，结果显示尼达尼布组中位PFS高于安慰剂组（17.2个月vs.16.6个月，P=0.0239）。

　　舒尼替尼（Sunitinib）

　　舒尼替尼是VEGF受体的多靶向抑制剂（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）以及抑制包括PDGFR、KIT、RET以及Flt-3在内的酪氨酸激酶。

　　一项II期临床研究显示，在复发性和难治性卵巢癌中舒尼替尼作为单药治疗具有一定活性，其中ORR为8.3%，中位PFS为9.9周。

　　截至目前，舒尼替尼在所有类型的卵巢癌的疗效还不清楚；但是一项探索舒尼替尼治疗晚期复发性透明细胞型卵巢癌的临床试验正在开展中。

　　卡博替尼（Cabozantinib）

　　卡博替尼靶向抑制多种促进血管生成、侵袭和转移的受体酪氨酸激酶，如RET、MET、VEGFR-2和c-kit。

　　在临床前和临床试验中，对包括卵巢癌在内的若干实体肿瘤均表现活性。研究显示卡博替尼用于治疗复发卵巢癌患者，所有患者中12周ORR为24%（铂耐药患者18%，铂敏感患者29%），所有评估的患者中有58%达到12周PFS，3级以上不良反应为手足综合征和腹泻。

　　索拉非尼（sorafenib）

　　索拉非尼抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、v-RAF1、Flt-3和c-Kit，对复发型卵巢癌有一定的抗肿瘤活性但同时也具有较高的毒性。

　　索拉非尼作为接受首次化疗后CR的晚期卵巢癌患者的维持治疗药物，并未在PFS或OS表现出改善作用。

　　四

　　抗人表皮生长因子受体（HER/ErbB）的药物

　　HER/ErbB家族是一组跨膜糖蛋白受体酪氨酸激酶（RTKs），广泛参与肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡、侵袭、转移以及血管生成等。抗EGFR（HER1/ErbB1）药物在正常的卵巢上皮细胞中，EGFR的表达量较低，而在上皮性卵巢癌中EGFR有不同程度的过表达，EGFR的表达量与预后不良呈正相关，且EGFR的配体是肿瘤发展和铂类耐药重要的影响因子。

　　厄洛替尼（Erlotinib）

　　厄洛替尼是研究较早的抗EGFR的小分子TKI，其与三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合EGFR酪氨酸激酶催化域，阻断EFGR介导的下游信号传递，抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡。

　　多项Ⅱ期临床试验表明，厄洛替尼不论作为单药，或联合铂类化疗用于治疗复发性、晚期、耐药性卵巢癌的效果不理想，在铂类耐药患者中客观缓解率（ORR）均不足10%。

　　西妥昔单抗（Cetuximab）

　　西妥昔单抗是抗EGFR的mAb，目前有研究证实西妥昔单抗可能存在部分治疗价值，发现针对晚期卵巢癌患者，联合西妥昔单抗和卡铂/紫杉醇作为初始治疗方案，可以延长中位PFS达14.4个月，其中PFS为18个月的比例占38.8%。

　　曲妥珠单抗（Trastuzumab）

　　曲妥珠单抗已被批准治疗HER2/neu阳性的乳腺癌患者，而在卵巢癌中的效果却不理想。一项Ⅱ期临床试验运用曲妥珠单抗单药治疗复发性或高表达HER2的原发性卵巢癌，结果ORR仅为7.3%，39%患者表现为疾病无进展。

　　帕妥珠单抗（Pertuzumab）

　　PENELOPE研究发现帕妥珠单抗联合化疗与帕妥珠单抗单药治疗铂类耐药且HER3mRNA低表达的卵巢癌患者有效，可改善中位PFS，联合化疗中，帕妥珠单抗联合吉西他滨和紫杉醇的效果更为显著。

　　虽然抗HER/ErbB药物用于治疗卵巢癌的多项临床试验结论令人失望，但在基于寻找不同生物标志物的前提下，仍有很大的探索空间。

　　五

　　PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

　　PI3K/AKT/mTOR途径是涉及肿瘤发生和存在的主要途径，可通过开发PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制剂来发挥抗癌作用。

　　PI3K抑制剂

　　研究发现Buparlisib联合曲美替尼治疗晚期卵巢癌患者的ORR为29%（1例完全缓解，5例部分缓解），DCR为76%，中位PFS为7个月。表明Buparlisib联合其他靶向药物治疗卵巢癌是有效的。

　　mTOR抑制剂

　　替西罗莫司单药治疗耐药性晚期卵巢癌，因治疗效果未达到预定水平而终止试验。而替西罗莫司+贝伐单抗联合治疗复发性卵巢癌的ORR为13%，62%的高度浆液性卵巢癌患者达到SD≥6个月。表明了替西罗莫司联合贝伐单抗治疗卵巢癌具有良好的耐受性和临床活性。

　　AKT抑制剂

　　研究发现，哌立福新联合多西他赛治疗复发性卵巢癌的PFS和OS分别为1.9个月和4.5个月，虽差异无统计学意义，但仍提示AKT抑制剂治疗卵巢癌有一定的临床意义，值得进一步观察和研究。

　　以上试验证实了PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂的单剂活性相对温和，联合其他化疗药物可能增强疗效。目前关于PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂单一或联合治疗卵巢癌的临床试验仍有待研究。

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