必看！2018肝癌靶向治疗最新最全进展汇总篇！

　　肝癌是我国常见的恶性肿瘤，占全球肝癌一半以上的比例。肝细胞癌(HCC)起病隐匿，早起症状不明显，多数人就诊时已失去手术时机。无论是手术、介入治疗或是化疗，其对肝癌的治疗效果仍然不是很满意，目前肝癌的5年生存率仍非常低。

　　随着科学技术的发展，肝癌靶向药获得了巨大的进展，给肝癌患者的长期生存带来了新的希望，下面患友们可以随小编一起来看看有哪些靶向药可选择吧！

　　1.索拉非尼

　　索拉非尼是一种靶向药物，有两种作用。一是阻止肿瘤生长所需要的新血管，还能靶向促进癌细胞生长的蛋白质，靶点主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。在经典试验SHARP研究中，采用索拉菲尼一线治疗晚期肝癌患者，疾病控制率为73%，中位OS为10.7个月。该药的常见不良反应为手足皮肤反应、皮疹、高血压、腹泻等。发生率很高，但是严重的不多，出现后目前都有比较成熟的方式应对。但该药治疗的有效率有待提高。目前国内价格在1万+，仿版价格在4000左右。

　　2.乐伐替尼

　　乐伐替尼是一种口服的酪氨酸多激酶抑制剂，可作用于VEGFR1～3型、成纤维细胞生长因子受体1～3型、RET、Kit以及PDGFR而产生作用。乐伐替尼可以称得上是目前肝癌新药中最耀眼的明星：

　　乐伐替尼单药

　　是目前国际上推荐的一线使用的靶向药物，疗效数据整体优于索拉菲尼，但在国内尚未上市，香港端购买目前在1万5左右。在REFLECT的研究中，乐伐替尼与索拉菲尼头对头比较用于晚期肝癌的一线治疗。有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%：9.2%），OS两药相当（13.6:12.3月），PFS明显优于索拉菲尼（7.4:3.7月）。而且按照人群亚组分析显示，中国患者使用乐伐替尼的OS优势更加明显，分别为15.0:10.2个月。是比较适合国人的一类靶药。不良反应与索拉稍微高一些。主要为高血压(42%),腹泻(39%),食欲下降(34%),体重下降(31%),乏力(30%),手足综合征。这个药使用起来按体重走，60kg以下用8mg/d，60kg以上用12mg/d。

　　乐伐替尼+K药

　　研究并未止步，为了进一步提高有效率，研究者尝试各种乐伐替尼联合治疗方案。在今年ASCO中，首曝了一项乐伐替尼联合K药治疗晚期肝细胞肝癌的患者（含初治及索拉菲尼耐药）。结果确实亮眼，有效率在35%以上，疾病控制率为100%，当然这个方案的价格也是很沉重的。

　　3.瑞戈非尼

　　瑞戈非尼可阻断肿瘤血管生成，也可靶向癌细胞表面的几种蛋白质来阻止癌细胞的生长。是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其结构与索拉非尼相似。

　　国内批准用于既往索拉菲尼耐药的晚期肝细胞肝癌患者。去年在国内上市，目前价格在1万左右。在III期RESOUCE研究中，瑞戈非尼VS安慰剂治疗经治晚期肝癌患者，OS分别为10.6:7.8个月，降低了37%的死亡率。ORR：11%：4%，DCR为62%：36%。最常见不良反应(≥30%)是手足皮肤反应、腹泻、口腔粘膜炎、高血压等。

　　4.卡博替尼

　　卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT，它有一个为广大病友更熟知的名字，"XL184"。

　　卡博替尼是今年在肝癌二线获得不错结果的一类靶向药物，在III期CELESTIAL试验中，采用卡博替尼：安慰剂治疗索拉菲尼耐药的晚期肝癌患者，OS为11.3:7.2个月，PFS为5.5:1.9个月。3级以上不良反应68%，主要是手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）等。在数据上似乎优于瑞戈非尼，也是二线中的佼佼者。目前该药在国内尚未上市，香港端在5万左右。

　　5.雷莫芦单抗

　　雷莫芦单抗是一种EGFR单抗，静脉输液用药，在肺癌、胃癌、结肠癌都有临床应用地位。近几年以REACH研究，在肝癌占据一席之地，而且药物用法独特，用于AFP高（≥400ng/ml）的患者。在此类人群，OS可达到7.8个月，比对照组4.2个月明显延长。为这类预后较差的人群提供新的治疗路径。目前该药在国内尚未上市，香港端在4万5左右。目前全球的REACH2试验在招募中。（我司有相关试验在招募）

　　6.贝伐单抗

　　贝伐单抗是第1个被FDA批准用于临床的抗血管生成药物，它是一种针对VEGF的重组人IgG-1单克隆抗体，可通过与VEGF结合阻止VEGF与VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。目前研究显示贝伐单抗单药或联合化疗或其他靶向免疫药物治疗肝癌疗效显著。

　　贝伐单抗+阿特朱单抗

　　今年7月，罗氏官网首曝，PDL1单抗阿特朱单抗atezolizumab+贝伐单抗治疗晚期初治肝细胞肝癌获得FDA突破性疗法的称号。该称号授予基于一项Ib期临床研究（NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗1200mg+贝伐单抗15mg/kg，每3周一次的治疗。

　　最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解（由独立审查机构根据RECISTv1.1评定）由研究者根据RECISTv1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23），疾病控制率83%。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。确实让肝癌界瞩目。

　　基于Atezolizumab联合bevacizumab的Ib期临床研究结果，III期试验IMbrave150研究已经在开展进行中。正在分析A药联合bevacizumab与索拉非尼头对头比较一线治疗480例晚期HCC患者的疗效（NCT03434379）。

　　7.阿帕替尼

　　阿帕替尼可高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成，以高效、低毒著称，是全球首个晚期胃癌的抗血管生成药物。

　　阿帕替尼单药

　　Qin发起的阿帕替尼治疗进展期原发性肝癌的Ⅱ期研究与Cheng等报道的亚洲多中心的索拉非尼与安慰剂对照治疗原发性肝癌的Ⅲ期临床试验结果TTP、OS对比有明显优势。阿帕替尼的Ⅲ期试验正在进行中。

　　阿帕替尼联合PD-1

　　除了单药，阿帕替尼联合PD-1在肝癌也有显著疗效报道。这是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，Ⅰa期15名患者均分为3组，200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次。试验结果：有效率为43.8%，中位PFS为7.2个月，耐受性尚可。

　　8.替泊替尼

　　MET是晚期肝细胞肝癌的潜在治疗靶点，替泊替尼（tepotinib）是一种高选择行的MET抑制剂。在2018ESMO大会报道了替泊替尼一线治疗/二线治疗MET+晚期肝癌的研究结果，

　　替泊替尼一线治疗

　　一线治疗时，TTP：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月；mPFS：tepotinib组2.8月，sorafenib组1.4月。试验结果显示，tepotinib对比索拉非尼可延长MET+肝癌患者的TTP及PFS，并且安全性可以接受。

　　替泊替尼二线治疗

　　替泊替尼二线治疗MET+晚期肝癌时，63.3%的患者（31/49例）12周时仍处于无进展生存，中位PFS为3.4个月，中位总生存为5.6个月。提示tepotinib对于经治的MET+的晚期肝细胞肝癌患者具有抗肿瘤活性，且耐受性尚可。

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