关于Brigatinib联合爱必妥方案的几个关键问题

发表时间：2019-01-02 14:57:00

　　※Brigatinib的剂量

　　虽然药厂没有给出Brigatinib（AP26113，布格替尼）的最大耐受剂量，但从ALK患者的使用经验看，剂量超过240mg每天一次时，绝大多数患者不能耐受。目前只有一位病友使用过Brigatinib480mg隔天一次，以及720mg每周一次的剂量。奥希替尼耐药后，患者的身体状态普遍比较弱，药物加量要非常谨慎。

　　※爱必妥的剂量

　　爱必妥（Cetuximab，西妥昔单抗）说明书中是单周方案（初始400mg/㎡体表面积，以后每周250mg/㎡体表面积）。一些肠癌的临床研究显示，双周方案（500mg/㎡每二周一次）与单周方案的疗效类似，副作用更小一些，而且患者去医院的次数减了一半。

　　爱必妥联合阿法替尼的最低剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥250mg/㎡每二周一次，最大耐受剂量是阿法替尼40mg每天一次，爱必妥500mg/㎡每二周一次。应用最大耐受剂量时，3级以上不良反应比例为46%，36%的患者需要减量，13%的患者停药。

　　结合一些病友实际使用经验，Brigatinib联合爱必妥方案中的爱必妥剂量修订为：最低剂量爱必妥250mg/㎡体表面积每二周一次，最大耐受剂量500mg/㎡体表面积每二周一次，从最低剂量开始，根据不良反应和疗效，再做调整。

　　体表面积计算公式（许文生氏公式）：

　　假如一位女性患者的身高是160cm，体重是70kg，体表面积为1.72㎡，爱必妥按250mg/㎡计为4支，按500mg/㎡计为8支。

　　※方案无效的原因

　　（1）患者发生间质性肺炎，无法继续服用Brigatinib；

　　（2）患者服用Brigatinib到达最大耐受剂量后，体内的血药浓度仍无法达到有效阈值以上；

　　（3）患者体内存在其它耐药机制。

　　AURA3临床研究中，C797X/T790M顺式耐药突变比例为15%（11/73），然而这些患者中还有部分人合并有其它耐药机制，最常见是MET扩增（5人，占45%）,还有BRAF600E突变、KRASG12D突变和FGFR3-TACC3融合等。

　　对于EGFRDel19/C797X/T790M顺式突变的奥希替尼耐药患者，如果有MET扩增等其它耐药机制共存，使用Brigatinib联合爱必妥是不会有效的。尤其是MET扩增，检测外周血不容易检测出。而检测肿瘤组织，还存在肿瘤异质性的问题。