一文看懂肿瘤靶向疗法13项最新进展（第14期）

　　1.Loxo不限癌种重磅靶向药在中国申报临床获受理

　　近日，被礼来80亿美元收购的LoxoOncology公司的重磅“不限癌种”靶向药Vitrakvi（larotrectinib）已经在中国申报临床试验（IND），并获得受理。此时，距离该药获得美国FDA批准不到两个月，距离Loxo被礼来公司收购则刚过去一周时间。根据国家药监局药品审评中心（CDE）网站公开信息，该药品以“硫酸Larotrectinib胶囊”为名称的IND申请由拜耳公司申报，且已经于2019年1月14日获受理。

　　Larotrectinib是LoxoOncology公司和拜耳公司开发的新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂。该药的最大看点在于，它是一款针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。其所能治疗的NTRK基因融合实体瘤包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等癌症类型。

　　2.信达和Incyte达成战略合作，推进多款肿瘤靶向疗法

　　近日，信达生物医药公司和美国Incyte公司共同宣布：达成战略合作和独家授权许可协议，推进pemigatinib（FGFR1，2，3抑制剂）、itacitinib（JAK1抑制剂）及parsaclisib（PI3Kδ抑制剂）的单药或联合治疗在中国内地及香港、澳门和台湾地区的临床开发与推广。根据合作协议规定，Incyte公司将收到信达生物支付的4000万美元首付款，以及预计2019年在中国首次递交新药申请后的第二笔2000万美元付款。

　　Pemigatinib是针对FGFR1，2和3的口服小分子抑制剂，其相关临床前数据体现了针对发生FGFR基因变异的肿瘤的优异疗效和安全性。Itacitinib是新型、高效、选择性抑制JAK1信号通路的小分子抑制剂，目前正在进行用于初治的急性以及慢性移植物抗宿主疾病患者和晚期非小细胞肺癌（联用EGFR抑制剂奥希替尼）患者的临床评估。Parsaclisib是针对PI3Kδ的新型口服抑制剂，PI3Kδ在恶性B细胞淋巴瘤的生长、存活中起到重要作用。

　　3.基石药业FGFR4抑制剂在中国获批1期临床，针对未经TKI治疗的肝细胞癌患者

　　2019年1月28日，基石药业（苏州）有限公司（下称基石药业）宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）近期批准该公司成纤维细胞生长因子受体-4（FGFR4）抑制剂BLU-554（CS3008）在中国开展1期临床试验。BLU-554由公司合作伙伴BlueprintMedicines开发，基石药业拥有此款产品在大中华区的独家开发及商业化授权。

　　4.复创医药CDK4/6抑制剂在美国获批临床，创新肿瘤管线再获突破

　　2019年1月23日，复星医药公告称，其控股子公司复创医药已于近日收到美国FDA关于同意FCN-437c进行治疗实体瘤临床试验的批准，拟于近期在美国开展1期临床试验。FCN-437c是复创医药自主研发的一种新型、具有口服活性的第二代细胞周期依赖性激酶4或6（CDK4/6）抑制剂，主要用于实体瘤治疗。

　　5.贝达药业和Merus合作，获得一款EGFR和c-Met双靶点抗体中国独家权益

　　近日，贝达药业宣布与Merus公司达成战略合作，获得后者MCLA-129项目在中国的开发和商业化的独家授权许可，Merus公司保留中国以外的全球权益。MCLA-129是一款针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体，拟用于实体瘤的治疗。值得一提的是，这是继2018年底以2.3亿元获得益方生物的一款三代EGFR-TKI新药后，贝达药业在产品线扩充上的又一重大进展。

　　6.InventisBio和贝达药业共同开发用于非小细胞肺癌的新药

　　2018年12月28日，益方生物（InventisBio）今天宣布，它已与贝达药业（BettaPharma）签署一项合作协议。根据该协议，InventisBio将在中国（包括中国大陆，香港和台湾地区）将D-0316授权给贝达药业，并在中国共同开发该药。贝达药业将拥有D-0316的独家商业化权利。D-0316是由InventisBio独立发现和开发的第三代EGFR-T790M酪氨酸激酶抑制剂。该药目前正在中国进行1期临床试验。贝达药业将向InventisBio支付前期和研发里程碑付款总计230百万元人民币。

　　7.亚盛医药与MD安德森癌症中心达成合作，推动5款肿瘤新药临床开发

　　近日，亚盛医药与美国德克萨斯州大学MD安德森癌症中心宣布达成一项为期5年的战略合作，双方将共同开展肿瘤领域联合研究，以推动5个在研肿瘤新药项目的临床开发。这些候选项目包括Bcr-Abl抑制剂HQP1351、Bcl-2/xL抑制剂APG-1252、Bcl-2选择性抑制剂APG-2575、IAP抑制剂APG-1387和MDM2-p53抑制剂APG-115。研究将涉及单药治疗及与其它药物联合用于治疗多种恶性血液肿瘤。

　　8.思路迪医药FGFR抑制剂完成全球首例病人安全性评估

　　2019年1月18日，思路迪（北京）医药科技有限公司（下称思路迪医药）宣布，其正在开发的新分子实体FGFR抑制剂3D185，于2018年12月12日完成大陆地区首例受试者入组，且已成功完成该1期临床试验第一个剂量组的安全性评估，目前第二个剂量组的研究正在进行中。3D185是一款成纤维细胞生长因子受体1,2,3（FGFR1,2,3）小分子抑制剂，该项目的早期开发和临床前研究由海和生物和中国科学院上海药物研究所共同完成，并于2018年1月在国内获得临床批件。此前思路迪获得了该款药物用于肿瘤和肺纤维化治疗的全球开发授权。

　　9.特异性靶向PI3K亚型，淋巴瘤疗法获FDA突破性疗法认定

　　近日，专注于开发治疗B细胞相关疾病创新疗法的生物医药公司TGTherapeutics宣布，其在研新药umbralisib（TGR-1202）得到了FDA颁发的突破性疗法认定。Umbralisib将用于治疗之前至少接受过一次抗CD20抗体疗法的边缘区淋巴瘤（marginalzonelymphoma，MZL）患者。目前尚无专门针对MZL的获批疗法。

　　10.Mirati宣布KRASG12C抑制剂的1/2期临床试验完成首位患者给药

　　2019年1月15日，MiratiTherapeutics宣布已在MRTX849的1/2期临床试验中完成第一名患者给药，这是一种在研的KRASG12C抑制剂，用于KRASG12C突变的晚期实体瘤患者。1/2期临床试验旨在迅速推进MRTX849的注册和批准。Mirati的1/2期临床试验将评估MRTX849作为单一疗法，治疗携带KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的疗效。KRASG12C突变存在于大约14％的NSCLC腺癌患者，4％的结直肠癌患者和其他类型的癌症中。

　　11.治疗乳腺癌，第一三共的ADC药物3期试验完成首位患者给药

　　2019年1月14日，第一三共（DaiichiSankyo）宣布DESTINY-Breast04试验完成第一名患者给药，这是一项全球性的关键3期研究，评估DS-8201，一种在研的HER2抗体药物偶联物（ADC）的安全性和有效性，用于先前接受标准化疗治疗的HER2低，不可切除和/或转移性乳腺癌患者。DESTINY-Breast04的主要疗效终点是基于盲法独立中心评价的无进展生存期。次要疗效终点包括基于研究者评估的无进展生存期，总体生存率，客观缓解率和响应持续时间。

　　12.BRAF突变转移性结直肠癌患者中位生存期长达15.3个月，ArrayBioPharma宣布三联靶向组合疗法结果

　　2019年1月14日，ArrayBioPharma宣布3期临床试验BEACONCRC最新的安全性和有效性结果。该试验评估BRAF抑制剂BRAFTOVI?（encorafenib），MEK抑制剂MEKTOVI?（binimetinib）和ERBITUX?（西妥昔单抗，一种抗EGFR抗体）的三联组合疗法治疗BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者（mCRC）的效果。结果显示，用三联疗法治疗的患者的中位总生存期（OS）为15.3个月。高达15％的mCRC患者存在BRAF突变，V600E是最常见的BRAF突变形式。BRAFV600E突变型mCRC患者的死亡风险是没有突变的mCRC患者的两倍多，目前还没有美国FDA批准的治疗方案专门针对这种具有高度未满足医疗需求的人群。

　　13.BerGenBio启动2期试验，评估AXL抑制剂Bemcentinib治疗高风险MDS

　　2019年1月4日，BerGenBioASA宣布在bemcentinib在治疗低甲基化药物一线治疗失败、高风险骨髓增生异常综合征（MDS）患者的2期试验中完成首例患者给药。Bemcentinib是一种口服的特异性强效AXL抑制剂。该试验还可能招募一部分急性髓性白血病（AML）的患者。该试验（BGBIL009/BERGAMO）旨在确认bemcentinib单药治疗对高风险MDS和AML患者的疗效，并将在德国，法国，荷兰和意大利的8家医院招募多达43名患者。研究将评估骨髓和血液中针对MDS预测疗效和药效学的潜在生物标志物。

　　MDS与AML风险增加相关，并且风险较低或较高的MDS患者都可出现免疫功能障碍。改变免疫反应的药物可以改善血液健康并延长某些患者的生存期。然而，到目前为止，MDS的唯一治愈性治疗仍然是干细胞移植。

　　参考资料：

　　[1]TGTherapeuticsReceivesBreakthroughTherapyDesignationfromtheU.S.FoodandDrugAdministrationforUmbralisibfortheTreatmentofMarginalZoneLymphoma.RetrievedJanuary，22,2019,fromhttp://ir.tgtherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tg-therapeutics-receives-breakthrough-therapy-designation-us

　　[2]MiratiTherapeuticsAnnouncesDosingOfFirstPatientInPhase1/2ClinicalTrialOfMRTX849,ANovelKRASG12CInhibitor.RetrievedJan.15,2019,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/mirati-therapeutics-announces-dosing-of-first-patient-in-phase-12-clinical-trial-of-mrtx849-a-novel-kras-g12c-inhibitor-300778894.html

　　[3]DaiichiSankyoInitiatesPivotalPhase3Trialof[Fam-]TrastuzumabDeruxtecan(DS-8201)inHER2LowMetastaticBreastCancer.RetrievedJan.14,2019,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/daiichi-sankyo-initiates-pivotal-phase-3-trial-of-fam--trastuzumab-deruxtecan-ds-8201-in-her2-low-metastatic-breast-cancer-300777333.html

　　[4]ArrayBioPharmaAnnounces15.3MonthsMedianOverallSurvivalfromtheSafetyLead-inofthePhase3BEACONCRCTrialoftheCombinationBRAFTOVI?,MEKTOVI?andERBITUX?inBRAF-MutantMetastaticColorectalCancer.RetrievedJan.14,2019,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/array-biopharma-announces-15-3-months-median-overall-survival-from-the-safety-lead-in-of-the-phase-3-beacon-crc-trial-of-the-combination-braftovi-mektovi-and-erbitux-in-braf-mutant-metastatic-colorectal-cancer-300778031.html

　　[5]BerGenBioAnnouncesStartofPhaseIIInvestigatorInitiatedTrialEvaluatingSelectiveAXLInhibitorBemcentinibinHigh-riskMDS.RetrievedJan.4,2019,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/bergenbio-announces-start-of-phase-ii-investigator-initiated-trial-evaluating-selective-axl-inhibitor-bemcentinib-in-high-risk-mds-300772860.html

　　[6]InventisBioandBettaPharmatoCo-DevelopNovelDrugforNon-SmallCellLungCancer.RetrievedJan.4,2019,fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/inventisbio-and-betta-pharma-to-co-develop-novel-drug-for-non-small-cell-lung-cancer-300771294.html

　　[7]信达生物制药、基石药业、思路迪公司官微

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