结直肠癌临床用药基因检测

　　结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在我国每年结直肠癌新发病例达13-16万，且发病率和死亡率均呈现上升趋势，已经成为五大癌症之一。

　　针对结直肠癌患者，可通过基因检测技术挖掘致病原因，从而提供针对性治疗方案。OncoACC-Seq?结直肠癌精检15基因检测，覆盖了结直肠癌临床常用靶向药物相关预测基因、预后相关基因，以便于临床医生综合评估患者基因状态，优化患者管理。

　　高危因素

　　得过癌前结肠息肉（腺瘤性息肉）；

　　直系亲属得过结直肠癌或癌前息肉（腺瘤）；

　　各种家族性遗传性结直肠癌病史；

　　炎症性肠病（慢性溃疡性结肠炎或克罗恩病）；

　　长期饮酒、烧烤、腌渍、熏制食品，过多摄入红肉类、高脂肪类；

　　长期坐位工作而又缺乏运动者。

　　临床表现

　　早期结直肠癌常常是无症状的。随着疾病进展，排便习惯（80%）和出血（60%）为最常出现的症状。

　　其它症状/体征包括：直肠痉挛；便血/黑便；腹部不适、痉挛、疼痛或腹胀；不安、厌食、和/或不能解释的体重下降；晚期也可出现盆腔疼痛。

　　OncoACC-Seq?结直肠癌靶向用药基因检测

　　本检测产品根据《NCCN结直肠癌临床实践指南》，覆盖结直肠癌驱动基因、靶向药位点基因等热点基因，利用高通量测序技术，一次性检测多基因、多位点、多种基因突变类型（包括点突变、小片段插入缺失等），为临床结直肠癌靶向用药检测、疗效预测、预后与疾病监测提供全面解决参考方案。

　　美国《NCCN指南》关于结直肠癌靶向治疗基因检测的建议

　　《NCCN指南》是全球临床医师的认可和遵循的金标准，也是目前我国肿瘤诊疗的主要参考指南。

　　美国《NCCN指南》以及《中国结直肠癌诊疗规范》建议：在结直肠癌治疗前必须明确RAS基因状态，并且在确定为复发或转移性结直肠癌时，推荐进行KRAS,NRAS,BRAF基因的检测。西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗类药物的使用，与RAS及RAF等基因状态密切相关，其基因检测对结直肠癌的指导用药非常关键。

　　目前，结直肠癌的诊治已进入“精准医疗”时代。进行靶向治疗之前需要基因检测，只有了解了肿瘤的基因变异类型，才能制定出合理的治疗方案，使患者受益。

　　RAS突变

　　KRAS的2号外显子突变存在于45%的结直肠癌中，涉及到肿瘤的发生、增殖和进展等。KRAS的其他外显子突变、NRAS等突变也占了10%的比例。目前的临床研究证实，存在RAS突变的肠癌患者不能从EGFR靶点的靶向治疗中受益，不论是EGFR的单抗西妥昔单抗、帕尼单抗，还是厄洛替尼、吉非替尼等小分子酪氨酸酶抑制剂。

　　除了预测作用外，KRAS也被越来越多的研究认为是一种预后的标志物。2015年ASCO的报道发现，在FOLFOX化疗方案（5-Fu加奥沙利铂）加减西妥昔单抗的治疗下，KRAS也是一个预后不良的标志物，KRAS突变的患者预后差。

　　BRAF突变

　　KRAS和BRAF基因突变相互排斥，两者一般不会同时发生。4%-13%的mCRC患者存在BRAF基因突变，其中V600E是最常见的BRAF突变类型，占BRAF突变类型的95％，在结直肠癌中的比例大约是早中期10%~15%，晚期8%。研究显示93.75%的BRAF基因突变患者对西妥昔单抗治疗无效。BRAF突变在晚期患者中预后极度不良。

　　PIK3CA突变

　　PIK3CA是PI3K的催化亚单位，PIK3CA突变促进信号通路活化。在结直肠癌中，PIK3CA突变率约为20％，其中80％以上PIK3CA突变位于9外显子（60％-65％）或20外显子（20%-25％），且几乎所有20外显子突变伴有KRAS突变，而只有50%9外显子突变伴随KRAS突变。研究显示PIK3CA突变是抗EGFR治疗耐药的潜在预测因素，关注PIK3CA具体突变类型对于抗EGFR治疗疗效预测非常重要。另外一个检测PI3KCA突变的意义是，当有PI3KCA突变的患者接受阿司匹林的辅助治疗能延长生存期。

　　HER-2（ERBB2）扩增

　　在mCRC中，HER-2扩增占3%左右。研究表明HER-2基因扩增可能是mCRC西妥昔治疗耐药的原因之一。2016年美国肿瘤临床学会（ASCO）年会报道的临床研究进一步证实了HER-2扩增作为抗EGFR治疗负性疗效预测标志物的作用，甚至有望成为独立于RAS和BRAFV600E突变的另一个mCRC独特的亚型。5%的KRAS野生型晚期结直肠癌患者中HER2高表达，这些患者均对西妥昔单抗原发耐药，给这些患者拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双重HER2抑制治疗，有效率达34.7%。

　　FBXW7突变

　　FBXW7基因的突变，会导致FBXW7蛋白表达降低甚至缺失，从而促使结直肠肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭，抑制其凋亡，导致结直肠癌的发生与进展。FBXW7突变占结直肠癌患者的11%-12%，且FBXW7突变在抗EGFR治疗负性治疗效果预测方面具有潜在价值，关于FBXW7突变导致耐药的机制，目前尚不清楚，还有待进一步科学研究。

　　EGFR基因扩增与基因突变

　　结直肠癌患者EGFR基因变异率为4%（包含基因突变与基因扩增）。研究显示，EGFR基因扩增与结直肠癌治疗反应相关。对于EGFR扩增治疗无效的患者，下游信号通路的持续激活（如KRAS、BRAF、PIK3CA等突变）可能是其原因。70%以上EGFR扩增常为KRAS野生型，且抗EGFR药物治疗效果优于非扩增型患者，因此EGFR扩增可作为携带野生型KRAS转移性结直肠癌患者治疗效果的筛选指标。

　　AKT1突变

　　AKT1基因编码的是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，异常活化的AKT会导致肿瘤发生。其E17K突变导致AKT1异常激活。AKT1突变阳性患者与淋巴结转移及预后不良相关，有研究表明AKT1基因E17K和Q19K突变的阳性晚期肿瘤患者可以从AZD5363获益。

　　APC突变

　　腺瘤性结肠息肉（APC）病基因是结直肠癌抑癌基因，其突变在家族性腺瘤性息肉病（FAP）的发生发展过程中起重要作用。APC体突变见于＞80%散发结直肠癌。在结直肠癌中，APC常与KRAS或TP53突变同时发生。

　　APC突变可发生于任何外显子，但以第15外显子(654～2843号密码子)最为常见。APC很大，且突变松散，目前还没有发现所谓突变“热点”。APC双突变和野生型患者生存率比单突变患者差。

　　MLH1突变

　　MLH1基因编码的蛋白参与DNA错配修复，是遗传性非息肉性结直肠癌HNPCC相关基因，MLH1突变见于位于第8、12、16和第19外显子，在结直肠癌中的突变率占2%左右，其突变阳性患者应考虑检测微卫星不稳定。

　　TP53突变

　　研究表明，早发性结直肠癌患者存在TP53基因胚系突变，并且其发生频率与结直肠癌患者的APC基因胚系突变频率相当。TP53基因胚系突变为典型特征的Li-Fraumeni综合征，显著增加患者发生多种癌症的风险，同时也增加早发性结直肠癌的发生风险。TP53突变与直肠癌更相关，且其突变更常见于年轻患者。有研究表明，TP53基因突变阳性同时PIK3CA突变阳性的II/III期转移性结直肠癌患者，使用以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治疗，预后不良。

　　ATM突变

　　ATM基因参与DNA损伤修复，阻止细胞凋亡，调控端粒代谢活动等。ATM基因突变将会导致ATM基因截短失活、ATM-mRNA转录异常，从而导致ATM蛋白表达缺失或下降。在结直肠癌中ATM基因的变异频率为7%，与右侧结肠癌相比，直肠癌中ATM突变频率更低。有研究显示，ATM基因突变阳性患者对抗EGFR治疗易耐药。

　　PTEN突变

　　PTEN是PI3K/Akt通路的主要负调控因子，是继p53和Rb基因之后，与肿瘤发生密切相关的一种抑癌基因。PTEN失活突变可导致肿瘤对PI3K-AKT抑制剂以及mTOR抑制剂敏感。研究表明，PTEN基因突变阳性患者易对抗EGFR抗体药物耐药。在结直肠癌中，PTEN基因突变频率为6%，与右侧结肠癌相比，直肠癌中PTEN突变频率更低。

　　SMAD4突变

　　大量研究表明，Smad4基因的突变或缺失与结直肠肿瘤的发生、发展、生物学行为及其预后有着密切关系。在结直肠癌中Smad4的突变或缺失为30％左右。Smad4突变在幼年性息肉病患者中常见，并增加患结直肠癌的风险。研究表明，Smad4突变阳性结直肠癌患者预后不佳。

　　KDR突变

　　KDR所编码的蛋白也命名为血管内皮生长因子受体-2（Vascularendothelialgrowthfactorreceptor-2，VEGFR-2)。在结直肠癌中，KDR基因的突变频率为3%。有研究表明，KDR基因多态性对贝伐单抗疗效有影响，突变型患者疗效较差。

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