靶向实体瘤 T细胞疗法有望得到新突破

　　以CAR-T为代表的细胞疗法在治疗血液癌症方面表现出良好的疗效，然而在治疗实体瘤方面，CAR-T疗法尚未获得突破性进展。在今年ASCO年会上，Iovance Biotherapeutis公司基于肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的创新疗法在治疗实体瘤方面表现出优异疗效。这一结果也提醒我们，CAR-T疗法以外的T细胞疗法可能在治疗实体瘤方面具有独特的优势。日前，美国癌症研究协会(AACR)癌症免疫细胞疗法专题会议(Special Conference on Immune Cell Therapy for Cancer)在美国旧金山举行。今日，药明康德内容团队将介绍在这次专题会议上获得关注的两款T细胞疗法。

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　　多抗原特异性T细胞疗法治疗胰腺癌1期临床结果积极

　　贝勒医学院(Baylor College of Medicine)的研究人员公布了多抗原特异性(multiantigen-specific)T细胞疗法治疗胰腺癌患者的1期临床试验结果。胰腺癌虽然在癌症中的比例不高，但是因为它非常致命而被称为“癌症之王”。而且大多数患者目前接受的标准疗法是化疗，这些疗法具有很强的毒副作用，患者急需其它治疗选择。

　　在这项研究中，科学家们从胰腺癌患者的血液中分离靶向肿瘤相关抗原的T淋巴细胞，它们靶向的抗原是PRAME、SSX2、MAGEA4、NY-ESO-1和Survivin。研究人员在体外将这些细胞增殖之后，再重新将它们输回患者体内。

　　在1期临床试验中，总计18名胰腺癌患者接受了这一T细胞疗法的治疗，其中9名患者接受了T细胞疗法与化疗联用的一线治疗。这9名患者中，5名患者疾病稳定或者获得缓解，其中一名患者达到完全缓解。患者的缓解持续时间达到6-9个月。在6名接受化疗后疾病继续进展的患者中，这一疗法让其中3名患者的疾病稳定。没有患者出现与T细胞疗法相关的系统性毒性或神经毒性。

　　“胰腺癌是一种非常难治的癌症。大多数患者接受的强力化疗具有严重副作用，我们急需其它治疗手段，”这项研究的负责人Brandon G. Smaglo博士说：“我们很高兴治疗胰腺癌的这款T细胞疗法在临床试验中表现出良好的耐受性，并且显示出抗癌活性的征兆。我们期待治疗更多患者并且继续观察已有患者的病情。”

　　个体化T细胞疗法启动1期临床试验

　　上面提到的T细胞疗法的一个局限是，需要分离并且增殖患者体内靶向肿瘤相关抗原的T细胞。对于有些患者来说，这些T细胞的数目可能非常少，不足以生成足够多的T细胞，或者在增殖过程中出现T细胞衰竭(T cell exhaustion)，导致治疗无法进行或者疗效下降。

　　PACT Pharma公司的个体化T细胞免疫疗法致力于克服这一缺陷。这一疗法先对患者的肿瘤进行基因测序，从而发现能够产生新抗原(neoantigen)的基因突变。然后基于这些信息，使用该公司独有的纳米颗粒分离技术，从患者的T细胞中分离出已经靶向这些新抗原的少量T细胞。而后，研究人员从这些T细胞中找出编码靶向新抗原的T细胞受体(TCR)DNA序列，并且将这些序列通过非病毒基因组工程技术导入患者自身的CD8+ T细胞中。

　　▲PACT Pharma公司靶向新抗原的个体化T细胞疗法的生产流程(图片来源：PACT Pharma公司官网)

　　这一生产流程不需要对T细胞进行大幅度增殖，就能够产生大量靶向患者肿瘤中新抗原的T细胞，在输回患者体内后它们可以迅速杀死表达新抗原的肿瘤。

　　在AACR专题会议上公布的临床前试验结果中，研究人员从对PD-1疗法产生响应的一名癌症患者中成功发现靶向肿瘤上独特新抗原的T细胞。而且，基于这些T细胞的TCR序列信息，使用基因工程生成的T细胞疗法能够产生癌症特异性活性。

　　目前，该公司已经启动一项1期临床试验，在转移性实体瘤患者中检验这一个体化T细胞疗法作为单药疗法，或与PD-1抑制剂联用的安全性和疗效。

　　与CAR-T细胞相比，表达TCR的T细胞疗法可以靶向细胞内抗原，从而扩展了靶点的范围，而直接筛选并且增殖患者体内获得的靶向肿瘤的T细胞，则可以避免对T细胞进行基因工程改造，有望避免与基因工程相关的复杂制造工序和潜在副作用。我们期待这些T细胞疗法的不同策略能够早日克服治疗实体瘤的挑战，为患者带来创新治疗选择。

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