美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心：PD-1的抗癌经验汇总

　　纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC）是世界上历史悠久、规模宏大的私立癌症中心。它一直致力于病人护理、研究创新，以及更好的理解、诊断和治疗癌症。作为美国最好的癌症中心之一，纪念斯隆-凯特琳癌症中心是美国41个被美国国家癌症研究院指定的综合癌症中心之一。

　　2018年《临床肿瘤学杂志》（JCO）其中一期发表了一篇重磅的研究论文，汇总和分析了240例在美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料，得出了一系列重要又有趣的结论。

　　这篇研究论文汇总了2011年4月（纪念斯隆-凯特琳医院历史上第一个接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌病人，接受治疗的时间是2011年4月）到2017年1月，所有在他们医院接受PD-1抑制剂治疗（单独使用或者联合伊匹木单抗一起使用）的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料，累计有759名患者。其中，398名患者接受了他们医院自主研发的全方位基因检测。在这398名患者中，有240名患者有详细的影像学资料，可以做精准的疗效评价——最终对这240名既做了详细的基因检测，又有详细的影像学资料的患者，进行了全面的分析。结果如下：

　　一、肿瘤突变负荷（TMB）越高的患者，疗效越好。

　　240名患者，中位TMB数是7.4个突变/MB。240名患者接受PD-1抑制剂治疗，49名患者肿瘤客观缓解（20%）、83名患者肿瘤稳定（35%）——也就是说，总体的有效率是20%、控制率是55%。此外，如果把所有肿瘤缩小超过30%以及肿瘤稳定超过半年的患者，合并在一起计算（因为这类患者，从肿瘤医生的角度分析，是真正从PD-1抑制剂获益的患者：要么肿瘤明显缩小了，要么稳定时间超过了半年了），那么临床获益率是29%。

　　如果把这69名从PD-1抑制剂中获益的患者，和另外158名没能从PD-1抑制剂中获益的患者，做一下对比，那么这两组病人的肿瘤突变负荷TMB，是有明显差异的：中位8.5个突变/Mbvs6.6个突变/Mb；而且，更进一步研究发现，TMB越高，的确是有效率越高、生存期越长——比如那些TMB数值高于中位数的病人，治疗有效率为38.6%；而那些TMB低于中位数的病人，治疗有效率为25.1%。

　　延伸阅读：

　　在最新的非小细胞肺癌NCCN指南2019年第一版中，肿瘤突变负荷（TumorMutationBurden，TMB）作为EmergingBiomarker，第一次被写入了指南，用于筛选出可以使用纳武单抗+伊匹单抗联合用药和纳武单抗单药治疗的合适患者。

　　TMB是指肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基发生置换、插入、缺失突变的总数。TMB的高表达可以增加免疫原性和新抗原数量，这些都可以被T细胞识别，从而增加抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞累积的基因变异数目越多，TMB就越高，产生新抗原就越多，激活的免疫反应就越强烈。相对于其他实体瘤，NSCLC常发生高频突变，TMB较高；肿瘤免疫原性是启动肿瘤免疫的基础。

　　二、KRAS突变，似乎不影响疗效。

　　总体人群的临床获益率为29%，携带KRAS突变的患者临床获益率是36%，两者无统计学差异。关于这一点，要做一下额外的补充，事实上，KRAS突变的非小细胞肺癌可以分为三类：

　　1）同时携带KRAS和P53突变的患者，这类患者对PD-1治疗敏感；

　　2）同时携带KRAS和STK11突变的患者，这类患者对PD-1治疗抵抗；

　　3）其他病友，对PD-1治疗的有效率居中。

　　在本次研究中，携带STK11突变的病友，接受PD-1抑制剂治疗，的确是有效率更差的。

　　三、EGFR突变的患者，疗效明显更差。

　　总体人群的临床获益率是29%，EGFR突变的患者临床获益率仅有7%，两组数据之间有明显的统计学差异。EGFR突变的患者，不适合接受PD-1抑制剂，几乎已经是业内共识。

　　四、JAK突变、B2M突变的患者，要当心。

　　JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。

　　本次研究中，发现了1名疑似B2M缺失突变的患者，但这位患者接受PD-1抑制剂治疗是有效的，且疗效已经维持了8.9个月，不过这位患者的肿瘤突变负荷是异常的高，TMB为48个突变/Mb，是不是由于这个异常高的TMB替他扳回了一举，抑或“一白遮百丑”了，目前尚不得而知。另外发现了1名JAK2缺失突变的患者，接受PD-1抑制剂治疗，的确是无效的。

　　五、MDM2、MDM4扩增的患者，是否会发生超进展，有待进一步研究。

　　2016年以来，法国的研究团队多次在学术会议上提出，携带EGFR突变或MDM2/4扩增的患者，接受PD-1抑制剂治疗，可能会发生所谓的爆发进展（超进展）。这一次，240名患者中，一共发现了8名携带MDM2或MDM4扩增的患者，这8位患者的中位无疾病进展生存期和大部队并没有明显的差异，或许是样本量不足？这个问题，还需要进一步研究。

　　六、PD-L1表达和TMB高低无关，两者联合使用，可以更好地预测疗效。

　　本次研究再一次证实了广泛认可的结论：PD-L1表达越高，治疗的疗效越好，患者的生存期越长。同时，再一次发现，PD-L1表达高低和TMB高低无关。也就是说，PD-L1低的不要灰心，TMB不一定低；TMB低的也不要灰心，没准你的PD-L1表达是高的。当然，那些PD-L1表达和TMB同时都高的患者，疗效最好，临床获益率为50%；而两者都低的患者，或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗，临床获益率只有18.2%，也就说超过80%的这类患者白白花了钱，还承受了副作用。

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