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美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心:PD-1的抗癌经验汇总

发表时间:2019-02-18 21:52:00

  纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter,MSKCC)是世界上历史悠久、规模宏大的私立癌症中心。它一直致力于病人护理、研究创新,以及更好的理解、诊断和治疗癌症。作为美国最好的癌症中心之一,纪念斯隆-凯特琳癌症中心是美国41个被美国国家癌症研究院指定的综合癌症中心之一。


  2018年《临床肿瘤学杂志》(JCO)其中一期发表了一篇重磅的研究论文,汇总和分析了240例在美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心接受PD-1抑制剂治疗的晚期肺癌患者的相关资料,得出了一系列重要又有趣的结论。


  这篇研究论文汇总了2011年4月(纪念斯隆-凯特琳医院历史上第一个接受PD-1抑制剂治疗的晚期非小细胞肺癌病人,接受治疗的时间是2011年4月)到2017年1月,所有在他们医院接受PD-1抑制剂治疗(单独使用或者联合伊匹木单抗一起使用)的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,累计有759名患者。其中,398名患者接受了他们医院自主研发的全方位基因检测。在这398名患者中,有240名患者有详细的影像学资料,可以做精准的疗效评价——最终对这240名既做了详细的基因检测,又有详细的影像学资料的患者,进行了全面的分析。结果如下:


  一、肿瘤突变负荷(TMB)越高的患者,疗效越好。


  240名患者,中位TMB数是7.4个突变/MB。240名患者接受PD-1抑制剂治疗,49名患者肿瘤客观缓解(20%)、83名患者肿瘤稳定(35%)——也就是说,总体的有效率是20%、控制率是55%。此外,如果把所有肿瘤缩小超过30%以及肿瘤稳定超过半年的患者,合并在一起计算(因为这类患者,从肿瘤医生的角度分析,是真正从PD-1抑制剂获益的患者:要么肿瘤明显缩小了,要么稳定时间超过了半年了),那么临床获益率是29%。


  如果把这69名从PD-1抑制剂中获益的患者,和另外158名没能从PD-1抑制剂中获益的患者,做一下对比,那么这两组病人的肿瘤突变负荷TMB,是有明显差异的:中位8.5个突变/Mbvs6.6个突变/Mb;而且,更进一步研究发现,TMB越高,的确是有效率越高、生存期越长——比如那些TMB数值高于中位数的病人,治疗有效率为38.6%;而那些TMB低于中位数的病人,治疗有效率为25.1%。


  延伸阅读:


  在最新的非小细胞肺癌NCCN指南2019年第一版中,肿瘤突变负荷(TumorMutationBurden,TMB)作为EmergingBiomarker,第一次被写入了指南,用于筛选出可以使用纳武单抗+伊匹单抗联合用药和纳武单抗单药治疗的合适患者。


  TMB是指肿瘤样本中,所评估基因的外显子编码区每兆碱基发生置换、插入、缺失突变的总数。TMB的高表达可以增加免疫原性和新抗原数量,这些都可以被T细胞识别,从而增加抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞累积的基因变异数目越多,TMB就越高,产生新抗原就越多,激活的免疫反应就越强烈。相对于其他实体瘤,NSCLC常发生高频突变,TMB较高;肿瘤免疫原性是启动肿瘤免疫的基础。


  二、KRAS突变,似乎不影响疗效。


  总体人群的临床获益率为29%,携带KRAS突变的患者临床获益率是36%,两者无统计学差异。关于这一点,要做一下额外的补充,事实上,KRAS突变的非小细胞肺癌可以分为三类:


  1)同时携带KRAS和P53突变的患者,这类患者对PD-1治疗敏感;


  2)同时携带KRAS和STK11突变的患者,这类患者对PD-1治疗抵抗;


  3)其他病友,对PD-1治疗的有效率居中。


  在本次研究中,携带STK11突变的病友,接受PD-1抑制剂治疗,的确是有效率更差的。


  三、EGFR突变的患者,疗效明显更差。


  总体人群的临床获益率是29%,EGFR突变的患者临床获益率仅有7%,两组数据之间有明显的统计学差异。EGFR突变的患者,不适合接受PD-1抑制剂,几乎已经是业内共识。


  四、JAK突变、B2M突变的患者,要当心。


  JAK蛋白和B2M蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作,因此这两个基因要是缺失突变,很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。


  本次研究中,发现了1名疑似B2M缺失突变的患者,但这位患者接受PD-1抑制剂治疗是有效的,且疗效已经维持了8.9个月,不过这位患者的肿瘤突变负荷是异常的高,TMB为48个突变/Mb,是不是由于这个异常高的TMB替他扳回了一举,抑或“一白遮百丑”了,目前尚不得而知。另外发现了1名JAK2缺失突变的患者,接受PD-1抑制剂治疗,的确是无效的。


  五、MDM2、MDM4扩增的患者,是否会发生超进展,有待进一步研究。


  2016年以来,法国的研究团队多次在学术会议上提出,携带EGFR突变或MDM2/4扩增的患者,接受PD-1抑制剂治疗,可能会发生所谓的爆发进展(超进展)。这一次,240名患者中,一共发现了8名携带MDM2或MDM4扩增的患者,这8位患者的中位无疾病进展生存期和大部队并没有明显的差异,或许是样本量不足?这个问题,还需要进一步研究。


  六、PD-L1表达和TMB高低无关,两者联合使用,可以更好地预测疗效。


  本次研究再一次证实了广泛认可的结论:PD-L1表达越高,治疗的疗效越好,患者的生存期越长。同时,再一次发现,PD-L1表达高低和TMB高低无关。也就是说,PD-L1低的不要灰心,TMB不一定低;TMB低的也不要灰心,没准你的PD-L1表达是高的。当然,那些PD-L1表达和TMB同时都高的患者,疗效最好,临床获益率为50%;而两者都低的患者,或许实在是不太适合PD-1抑制剂治疗,临床获益率只有18.2%,也就说超过80%的这类患者白白花了钱,还承受了副作用。


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