BTK 靶向药物最新进展小结

　　艾伯维与强生最近的季度财报显示，BTK首个不可逆的激酶抑制剂Ibrutinib（依鲁替尼）获批4年以来，销售增长持续强劲，2018年销售额达到62.05亿美元，较2017年同比增长几乎翻倍。

　　2019年1月15日，百济神州宣布其在研BTK抑制剂Zanubrutinib在套细胞癌适应症方面获得FDA突破性疗法认证，实现国内研发药物BTD零突破。

　　然而，靶向BTK也有不利的消息传来，艾伯维寄予厚望的Ibrutinib实体瘤组合疗法的桥头堡之战败下阵来，与化疗的组合疗法在胰腺癌治疗上重覆两年前与免疫检查点疗法合用的失败命运，似乎预示BTK在实体瘤的遭遇怕是凶多吉少。

　　当然，Ibrutinib在血液癌症上取得的成就光芒万丈，已经太耀眼。最新的7年随访数据更是把它提升到与神药Imatinib（伊马替尼）疗效相提并论的高度。

　　本文这里简单小结一下BTK靶向药物的最新进展及应用前景。

　　BTK信号途径简介

　　1952年，华盛顿特区沃尔特里德陆军医院的儿科医生OgdenBruton报告了一例8岁男孩患有复发性肺炎球菌败血症的先天性丙种球蛋白血症。蛋白质电泳显示该患者缺乏血清球蛋白。随后Bruton与CharlesJaneway合作分析了一系列免疫球蛋白（Ig）缺陷患者，证明了Ig替代疗法可有效预防感染，并随后成为临床免疫学学科的核心基础。现在，这种原发性免疫缺陷（primaryimmunologicdeficiency，PID）被称为X连锁的丙种球蛋白血症（XLA）或布鲁顿的丙种球蛋白血症，估计其发病率约为1:250,000。

　　MilestonesinBruton'styrosinekinase(BTK)research

　　在Bruton和Janeway50年代的发现之后，又过了四十年才发现XLA的分子遗传基础。1993年，两个实验室独立克隆了Bruton酪氨酸激酶（BTK），破译了其编码序列，并发现了系列BTK突变。由于其参与XLA，该激酶以Bruton命名，而XLA成为酪氨酸激酶突变导致PID的第一个例证。

　　更大规模的XLA患者的突变分析表明整个BTK基因上存在各种基因突变异常，在突变数据库[BTKbase]中总共收集了超过800种不同的突变，其中包括启动子突变和错义突变，等等，是所有90个酪氨酸激酶中发现突变最多的。

　　BTK属于TEC胞质酪氨酸激酶家族（TECfamilykinases，TFKs）的一员。该家族共有5个成员，除了BTK，还有ITK、TEC、BMX和TXK。TFKs的进化史超过6亿年，属于非常古老的激酶家族，主要在造血系统起作用。

　　BTK主要负责B淋巴细胞中的各种细胞内外信号的传导与放大，是B细胞成熟所必需的。在XLA患者中BTK功能失活，会导致外周B细胞和免疫球蛋白的缺乏。BTK上游的信号受体包括生长因子和细胞因子受体、G蛋白偶联受体如趋化因子受体、抗原受体（尤其是B细胞受体[BCR]）和整联蛋白等。BTK反过来激活许多主要的下游信号通路，包括磷酸肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路、磷脂酶-C（PLC）、蛋白激酶C和核因子κB（NF-κB）等等。BTK在BCR信号传导和细胞迁移中的作用已得到很好的证实，而这些功能似乎也是BTK抑制剂的主要靶点。

　　RoleofBruton’styrosinekinasedownstreamoftheBcellreceptor

　　Ibrutinib的发现

　　在B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）等血癌细胞中均检测到BTK活性的增加。BTK功能异常活跃经常会导致B细胞恶性肿瘤或自体免疫疾病，使其成为一个热门的研发靶点。

　　StagesofBcelldifferentiationandassociatedmalignancies

　　2006年，生物技术公司CeleraGenomics首先设计，合成了BTK不可逆抑制剂PCI-32765（Ibrutinib），最初目的是作为前体探针使用的，当时制药界对不可逆的激酶抑制剂还没有多少信心，也没有人在这上面花大力气砸钱，主要是担心不可逆的共价结合抑制会引起严重的毒副作用。Ibrutinib通过与BTK的ATP结合域中Cys-481的不可逆共价键合使BTK失活，具有很高的体外活性（IC50，0.5nmol/L）。但Ibrutinib成药性并不是非常理想，半衰期偏短（2-3个小时），好在共价结合BTK之后抑制活性能够持续24小时，这也得益于BTK蛋白的降解半衰期较长。Ibrutinib选择性也较差，含有半胱氨酸并能够被Ibrutinib抑制的激酶还包括EGFR、HER2、HER4、ITK、BMX、JAK3、TEC和BLK等。抑制这些替代激酶中的一种或多种的在多大程度上会影响Ibrutinib的功效或毒性，当时在很大程度上是未知的（即使现在，也还是有许多未知数）。这也是Ibrutinib的临床开发最初不被看好的主要原因。

　　2006年，Pharmacyclics仅花6百万美元就得到了Ibrutinib的全部开发权益。实际上，由于Ibrutinib能够有效的抑制ITK，从而能够潜在的抑制T细胞的功能，因而Ibrutinib最初是被用来作为抗自身免疫药物开发的。稍后于2009年才开始在MCL和CLL的临床试验。2010年，Pharmacyclics公司报道了积极的初期临床数据，并吸引了强生制药共同开发Ibrutinib。2013年初，基于出色的临床试验数据，Ibrutinib获得了FDA的突破性疗法认证。2013年11月18日，Ibrutinib获得FDA加速批准上市，用于套细胞淋巴瘤（MCL）。

　　与Ibrutinib平行开发的包括基因泰克合作收购的可逆的BTK抑制剂CGI1746。CGI1746在体外实验和动物模型上表现出了高活性与良好的安全性。好事有时就变成了坏事，自己BTK候选药物的良好数据使得基因泰克在Pharmacyclics艰难窘迫甘愿贱卖Ibrutinib的时候错过了千载良机，与ibrutinib失之交臂。CGI1746动物模型疗效虽好，体外代谢数据却显示在人体中似乎可能不稳定。果然，CGI1746在人体临床实验中迅速就被降解，无法表现出活性。可逆的抑制剂就没有不可逆的共价抑制幸运了，极短的半衰期没法维持活性。在Ibrutinib获批4年后，年销售过60亿美元的今天，基因泰克还在想方设法提高CGI系列抑制剂的代谢稳定性。

　　Ibrutinib的临床应用及神药潜质

　　Ibrutinib在血液肿瘤已经获得FDA批准用于5种不同的适应症，包括：复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、小淋巴细胞白血病（SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、Waldenstr?m巨球蛋白血症（WM）。由于Ibrutinib通常具有良好的耐受性并且具有持久的单药效力，在2016年获准用于CLL患者的一线治疗，让化疗成为历史。

　　2018年底的ASH年会上报道，Ibrutinib在复发/难治原发性淋巴瘤（PCNSL）和继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）上表现出良好的疗效，ORR分别达到78%和81%，有望近期获得FDA批准，进一步扩展适应症。

　　相比较而言，Ibrutinib在DLBCL上表现较差，ORR为37%，可能要联合其它药物才能进一步提高缓解率。

　　同时，Ibrutinib也顺利获批用于在异基因造血干细胞移植后预防慢性移植物抗宿主（cGVHD）疾病。

　　Currentandexpandingindicationsofibrutinib

　　2017年6月，Ibrutinib在中国国内获批用于二线慢性淋巴白血病和套细胞淋巴癌。2018年10月，Ibrutinib被进一步纳入国家计划，并于11月获批扩大适应症用于华氏巨球蛋白血症。希望Ibrutinib接下来在国内能够早日获批慢淋白血病一线，让患者可以选择不用化疗，而且Ibrutinib在一线初治疗效更为显著。

　　对于Ibrutinib在实体瘤的应用前景，单药应用可能没戏，联合应用笔者也不看好。

　　对Ibrutinib治疗的CLL患者进行为期3年的随访显示，长时间治疗的ORR增加至大于90%，而包括血细胞减少、疲劳和感染在内的毒性呈减弱趋势。耐药疾病进展不是非常常见。

　　为期5年的CLL患者治疗显示，约~?89%对Ibrutinib有良好反应和耐受性。

　　最新在ASH上报道的7年最长随访显示，对于一线初治CLL患者，ORR达到89%，预估PFS、OS数据为80%、75%。比得上BCR-ABL的靶向神药Imatinib了。鉴于良好的7年随访数据，看来Ibrutinib2022年峰值销售7-8Bln远远低估了它。估计可以上调峰值销售到100亿美元以上。

　　ClinicaltrialswithBTKinhibitorIbrutinibinBcellmalignanciesandothers

　　二代BTK抑制剂的研发

　　包括提高选择性、降低毒性及克服耐药性两个主要方向。

　　前者主要通过进一步修饰Ibrutinib的骨架结构，提高靶向激酶的选择性，从而降低毒性，包括Acalabrutinib(ACP-196)、Zanubrutinib（BGB-3111）等。后者则是可逆的BTK抑制剂，用于克服半胱氨酸突变引起的耐药突变。迄今为止，耐药突变的比例不高。

　　Acalabrutinib(ACP-196)

　　Acalabrutinib对BTK有较高的选择性，缺乏对脱靶激酶的不可逆活性，如EGFR、ITK、TXK、SRC和JAK3等。在复发/难治性CLL患者的I/II期临床试验中，总反应率约为95％，而del（17）患者则为100％。迄今为止，没有报道过剂量限制性毒性，特别是心房颤动发作或出血相关事件。为了研究其优越性，目前正在进行用于在复发/难治性CLL患者中直接比较Ibrutinib与Acalabrutinib的III期试验（NCT02477696），预计今年底应该有数据进展。

　　在复发/难治性MCL患者的II期试验中，Acalabrutinib治疗的总体反应约为81％，约40％的患者获得完全反应。这导致FDA加速批准了Acalabrutinib用于MCL（2017年10月31日）。

　　Zanubrutinib（BGB-3111）

　　百济神州开发的另一个高选择性的BTK不可逆抑制剂Zanubrutinib最近也发布积极的临床数据。特别是在套细胞淋巴瘤（MCL）适应症上表现优异，在2019年1月14日获得FDA的突破疗法认证（BTD)。

　　Ibrutinib早在2013年就获得FDA加速批准用于MCL，而2017年Acalabrutinib也获得了加速批准用于MCL。按道理说，结构，效果类似的第三个同类药在同一适应症应该没有多少未满足需求（unmetneed）了，Zanubrutinib何以仍旧在Ibrutinib获批6年之后还能得到BTD？这应该也是FDABTD滥用的一个范例。严格按照FDA规定，获得加速批准的药物不能成为后来药物再次获得该适应症的障碍，除非该药物在该适应症获得完全批准。而很多时候，因为适应症人群太小，FDA也不一定要求完成随后的3期验证实验，于是在此适应症就留下一个漏洞，后来的药物只要效果好，理论上就可以无视已经加速批准药物，继续申请BTD。

　　ClinicaltrialswithotherBTKinhibitorsinBcellmalignancies

　　Sunesis的Vecabrutinib(SNS-062),ArQule公司的ARQ531等非可逆的BTK抑制剂可以有效克服Ibrutinib耐药突变，最近开始进入人体临床研究，旨在克服Ibrutinib的半胱氨酸突变引起的耐药性。

　　靶向BTK的联合用药

　　BTK在经典的B细胞信号传导中起关键的作用。这包括在淋巴系统内的B细胞存活，增殖或保留在支持性淋巴壁龛中。此外，BTK在几个骨髓细胞群中起作用，是肿瘤微环境的重要组成部分。艾伯维花重金210亿美元收购Ibrutinib仅约一半的收益（美国收益），重要的一个考量也是押注其联合用药潜力，不仅在B细胞恶性肿瘤中而且在实体瘤中。

　　在B细胞恶性肿瘤中，Ibrutinib与CD20的抗体Rituximab的联用能够进一步提高ORR，但完全缓解率提高不明显。而与Bcl-2抑制剂venetoclax的组合，可以实现更大的缓解深度，完全缓解率高达39%，并且无需无限期维持治疗，具备相当程度的治愈潜力，前景看好。

　　而Ibrutinib在实体瘤的组合表现可能要令人失望了。虽然有多篇研究文章显示BTK在胰腺癌的肿瘤微环境中起重要作用，而Ibrutinib还可以调控EGFR等信号，但Ibrutinib与免疫疗法，与化疗的胰腺癌组合临床试验均告失败，在其它的实体瘤的组合前景也非常黯淡。

　　靶向BTK信号途径与出血副作用

　　BTK信号途径在血小板的形成中起重要作用，特别是同时抑制BTK和TEC被认为是造成出血副作用的主要原因。

　　Ibtutinib治疗相关的出血不良事件的严重程度大多局限于1级或2级，但在某些情况下，副作用导致治疗中止，3年的随访研究发现约有4-8％的患者有大出血事件。由于Ibrutinib通常用于年龄较大的患者，其心血管和出血风险本身也相对较高。

　　新一代的BTK抑制剂如Acalabrutinib和Zanubrutinib提高了对TEC的选择性，初步临床试验显示出血事件大为减少。更客观的数据需要头对头比较才能获得。而Acalabrutinib与Ibrutinib的头对头比较数据应该在不久的将来即可获得。

　　从另一个角度来看，Ibrutinib在部分患者中是否具有潜在的心血管保护作用？

　　尽管Ibrutinib由于其脱靶和副作用，不是一种理想的心血管保护剂，它提供的心血管益处的问题也引起了关注。在不增加心血管事件风险的情况下，安全停用这些患者的抗血小板药物的可能性很大。还需要更多的临床试验来验证。

　　小结

　　不可逆的BTK小分子抑制剂Ibrutinib诞生之初，没有多少人看好的它的开发前景，却成就了当时处于水深火热的Pharmacyclics、如今靠“捡垃圾模式”爆红的小印VivekRamaswamy的第一桶金，还有对Vivek“点石成金“能力的夸大迷信。

　　即使是获得FDA批准用于B细胞血液肿瘤之初，也没有多少人意识到Ibrutinib的神药潜质。而Ibrutinib的耐久疗效经住了时间的检验，顺利度过了7年之痒，可以名正言顺作为首发即无法超越的靶向疗法的巅峰——Imatinib的接班人了。

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