EGFR敏感突变用药效果却不佳，怕是PD-L1高表达导致的原发耐药

　　EGFR突变的非小细胞肺癌患者首选EGFR-TKI药物进行治疗，但是5%～10%的存在EGFR敏感突变患者对EGFR-TKI治疗会产生原发性耐药。近日，一项来自中国台湾的回顾性研究评估了对EGFR-TKI治疗产生原发耐药的EGFR突变肺腺癌患者的PD-L1表达水平，研究结果刊登在LungCancer杂志上，显示PD-L1高表达提示EGFR突变肺腺癌对EGFR-TKI的原发耐药。

　　肺癌的治疗越来越趋向个体化：EGFR突变是肺癌中最常见的驱动基因，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约10%的白种人和50%以上的亚洲人可以发现敏感EGFR突变。EGFR-TKI能将中位无进展生存期（PFS）延长至9.2～18.9个月并且与化疗相比具有较少的不良反应。

　　虽然大多数EGFR突变NSCLC患者对EGFR-TKI有应答，但5%～10%的EGFR敏感突变患者使用EGFR-TKI没有达到疾病控制，称之为原发性耐药。

　　目前的研究显示，EGFR突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应答较低，并且也不能改善患者的总生存期。而PD-L1表达水平是免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物之一。有研究结果显示，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变NSCLC患者的PD-L1阳性率较低。

　　该研究纳入2012—2017年期间的肺癌患者。入组标准为：组织学和细胞学确诊为肺腺癌；Ⅲb～Ⅳ期，依据美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期系统；EGFR敏感突变；未经EGFR-TKI治疗；有足够的样本量评估PD-L1表达水平。排除EGFR-T790M突变和外显子20插入突变。

　　结果显示共有123例诊断为EGFR突变的晚期肺腺癌患者纳入分析。原发性耐药组66例，对照组57例。在对照组中，9例患者对EGFR-TKI治疗产生疾病稳定，48例患者对EGFR-TKI治疗产生部分缓解。

　　原发性耐药组和对照组分别有23例（34.8%）和24例（42.1%）患者存在外显子19缺失突变。原发性耐药组和对照组分别有38例（57.6%）和27例（47.4%）患者存在21外显子EGFRL858R点突变，两组中分别有32例（48.5%）和24例（42.1%）患者接受了吉非替尼治疗，分别有29例（43.9%）和25例（43.9%）患者接受了厄洛替尼治疗，分别有5例（7.6%）和8例（14.0%）患者接受了阿法替尼治疗。

　　原发耐药组和对照组分别有15例（22.7%）和1例（1.8%）患者的PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%，分别有20例（30.3%）和2例（3.5%）患者的PD-L1TPS≥25%，分别有30例（45.5%）和7例（12.3%）患者的PD-L1TPS≥1%。

　　在单变量分析中，两组在年龄、性别、吸烟状态、基线EGFR突变或EGFR-TKI治疗类型上没有显著差异。

　　但是，无论是临界值1%（P<0.001）、25%（P<0.001）还是50%（P=0.001），原发性耐药组患者的PD-L1表达水平均明显高于对照组。

　　与PD-L1＜1%的患者相比，PD-L1≥1%患者对EGFR-TKI治疗产生原发性耐药率更高（95%CI，2.35～15.05；P＜0.001）。

　　与PD-L1＜25%的患者相比，PD-L1≥25%患者对EGFR-TKI治疗产生原发性耐药率更高（95%CI，2.65～53.87；P=0.001）。

　　与PD-L1＜50%的患者相比，PD-L1≥50%的患者发生原发性耐药率更大（95%CI，2.10～129.16；P=0.008）。

　　原发性耐药组和对照组的中位PFS分别为1.9个月和16.7个月。

　　两组患者的中位OS分别为10.1个月和47个月。

　　在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位OS分别为38.2个月和11.2个月（P=0.002）。

　　在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位OS分别为38.2个月和10.1个月（P=0.003）。

　　PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位OS分别为38.2个月和10.1个月（P=0.001）。

　　在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，中位PFS分别为7.3个月和2.1个月（P＜0.001）。

　　在PD-L1＜25%和PD-L1≥25%的患者中，中位PFS分别为6.6个月和1.8个月（P＜0.001）。

　　PD-L1＜50%和PD-L1≥50%的患者的中位PFS分别为4.9个月和1.6个月（P＜0.001）

　　这是首个探讨PD-L1表达水平和EGFR-TKI原发性耐药相关性的研究。该研究显示，在未经治的敏感EGFR突变肺腺癌患者中，较高水平的PD-L1表达与对EGFR-TKI治疗的原发性耐药率较高相关。临床上，当需要治疗EGFR突变、PD-L1阳性晚期肺腺癌患者时，应考虑除EGFR-TKI以外的其他治疗方案。

　　参考文献：HSUKH,HUANGYH,TSENGJS，etal.HighPD-L1expressioncorrelateswithprimaryresistancetoEGFR-TKIsintreatmentna?veadvancedEGFR-mutantlungadenocarcinomapatients[J].LungCancer，2019，127:37-43.doi:DOI10.1016/j.lungcan.2018.

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