重大进展!抑制ZEB1让KRAS突变癌症对MEK抑制剂敏感

　　在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员报道一种细胞身份开关保护一种促进癌症的遗传途径免受靶向治疗的影响。相关研究结果发表在2019年3月13日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“ZEB1 suppression sensitizes KRAS mutant cancers to MEK inhibition by an IL17RD-dependent mechanism”。论文通讯作者为德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈医学肿瘤学副教授Don Gibbons博士。

　　杀伤性T细胞包围着癌细胞，图片来自NIH。

　　通过研究肺癌细胞系和肺癌小鼠模型，Gibbons及其团队展示了KRAS驱动的肺癌细胞如何通过将稳定的静止细胞转化为一类可迁移的与胚胎发育相关的抗性细胞。他们还发现了一种药物组合逆转这种细胞转变，并恢复了对靶向治疗的敏感性。

　　大约30%的癌症具有KRAS的活化突变，这种突变通过一种称为MAPK的信号通路触发肿瘤起始和进展。尽管KRAS本身没有被药物成功地攻击，但是已开发出攻击MEK的靶向治疗，其中MEK是KRAS在促进癌症的MAPK级联事件中触发的下游蛋白之一。

　　Gibbons说，“MEK抑制剂已在包括肺癌在内的多种临床环境中进行了试验，但是效果并不好。它们并没有一直对KRAS突变患者有效，其中的原因仍然是不清楚的。”

　　触发上皮细胞转变为危险的间充质状态

　　一系列细胞系实验和体内筛选显示肿瘤中的某些细胞(即上皮细胞)具有突变的KRAS和活化的MAPK信号通路，这使得它们可能容易受到MEK抑制。这些上皮细胞不能迁移并发挥特定功能。

　　第二组实验确定MAPK信号通路受一种称为ZEB1的蛋白的调节，其中这种蛋白在存在KRAS突变的情况下抑制IL17RD蛋白，从而关闭这种信号通路。ZEB1表达将上皮细胞转变为一种不同的细胞类型---间充质细胞(mesenchymal cell)。

　　Gibbons解释道，这种类型的间充质细胞在胚胎发育过程中通常是活跃的。鉴于胚胎干细胞产生发育中的胚胎所需的所有细胞类型，上皮细胞呈现间充质特征，以肺细胞为例，这允许呈现出间充质特征的肺上皮细胞在迁移后与其他的肺细胞连接在一起。一旦到达目的地，这些细胞恢复上皮特征，保持原位，从而形成肺部这个器官。

　　Gibbons说，“间充质细胞具有很高的迁移和浸润能力，这是它们在胚胎发育过程中具有的正常功能。这种称为上皮-间充质转换(epithelial to mesenchymal transition, EMT)的过程已知在肿瘤产生和进展过程中受到激活。”

　　这种在成体细胞中启动胚胎过程的现象，长期以来一直与癌症进展和转移有关，也是Gibbons实验室的一个研究重点。

　　Gibbons说，“你需要具有正常功能的分化良好的上皮细胞，无论它们是肾细胞、肺细胞还是乳腺细胞，它们都具有功能，而且功能很明确。突然间，你开启一组特定的EMT基因，如今，这些细胞的行为就像一个5岁小孩的细胞而不是成年人的细胞，这是因为它们不再以同样的方式受到调节。它们迁移了，开始以一种不典型的方式行事。这就是癌症的缩影。”

　　当用MEK抑制剂治疗具有上皮或间充质类型的KRAS突变肺癌肿瘤的小鼠模型时，间充质细胞从一开始就具有抗性。上皮细胞最初反应良好，但是80%以上的肿瘤随着时间的推移产生抗性。

　　Gibbons说，“那些产生抗性的肿瘤经历了强劲的EMT转换。”

　　逆转EMT，恢复MAPK

　　之前由其他实验室开展的研究已表明一类称为组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物能够逆转EMT，从而使得间充质细胞恢复为上皮细胞。在这项新的研究中，用HDAC抑制剂处理抗性细胞可抑制ZEB1，逆转EMT并恢复MAPK活性，从而让肿瘤对MEK抑制剂敏感。重要的是，HDAC抑制剂和MEK抑制剂的联合治疗急剧缩小小鼠中的肿瘤。

　　对人类肿瘤的几个大型数据集的分析证实ZEB1与MAPK信号通路活性的衡量指标呈负相关。

　　Gibbons团队正在开展利用联合治疗攻击上皮细胞和间充质细胞的研究。Gibbons说，“间充质细胞即使具有突变的KRAS，也对MEK抑制剂不敏感。如果它不是通过MAPK进行信号传导，那么突变的KRAS通过什么进行信号传导?它的存活依赖于什么?”

　　未来的研究还侧重于将MEK抑制剂与激活对肿瘤免疫攻击的免疫检查点抑制剂相结合。免疫疗法已对肺癌产生了重大影响，并且可能改变细胞对MEK治疗的抵抗力的动态变化。

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