免疫联合策略绽放卵巢癌

　　目前关于卵巢癌的治疗，集中在手术和化疗，除此之外还有3种有前景的策略：抗血管生成疗法、PARP抑制剂和免疫疗法。昨天小编带大家一起学习了卵巢癌的靶向治疗，集中在抗血管和PARP抑制剂。今天我们看下免疫治疗在卵巢癌领域取得哪些进展？

　　众所周知免疫检查点抑制剂单药治疗在卵巢癌中的效果有限，为了增加免疫治疗反应，免疫单药联合策略便提上日程。免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成治疗，免疫联合PARP抑制剂，以及免疫治疗、PARP抑制剂和抗血管生成药物的三重联合。说不多说，让我们一起围观吧.

　　最新版NCCN指南推荐卵巢癌患者行基因检测，检测指标如下：

　　1NGS检测BRAC1/2体系突变

　　2.IHC方法检测D-MMR(MLH1,MSH2,MSH6和PMS2)或者PCR检测MSI指标

　　3.考虑评估同源重组缺陷HRD

　　这些指标的检测指导卵巢癌患者如何用药。

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　　免疫单药治疗卵巢癌，疗效有限

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　　PD-L1单抗联合PARP抑制剂

　　1.Durvalumab+奥拉帕尼治疗BRCA突变的铂敏感晚期卵巢癌，有效率达到72%！

　　在2018SGO大会上，一项MEDIOLA的II期临床研究展示了durvalumab+奥拉帕尼治疗铂类敏感复发的BRCA突变晚期卵巢癌的临床数据，结果依然比较乐观。

　　研究入组要求：铂类敏感复发的III/IV期卵巢癌，既往必须至少接受过2种治疗方案，有体系或胚系BRCA突变。

　　患者基本特征：32例患者入组，其中22例为BRCA1突变，10例为BRCA2突变。

　　接受治疗方案：奥拉帕利300mg，bid，4周后序贯奥拉帕利300mgbid+durvalumab1500mgIVq4w，直至病情进展。

　　研究结果：23名患者有效，整体有效率为72%（23/32），其中6名患者达到完全缓解，17名患者达到部分缓解。另有3名患者病情稳定，整体疾病控制率为81%。

　　2.niraparib联合pem治疗铂耐药复发卵巢癌,DCR为64%

　　卵巢癌患者入组要求：一线含铂方案化疗且疗效持续时间≥6个月患者，患者不再适合接受铂类治疗，既往治疗线数≤5线。

　　治疗方案：niraparib每日200mg，帕博利珠单抗200mg静脉注射。

　　入组情况：主要研究终点为ORR。截至2018年1月入组患者62例，可评估疗效患者60例。中位年龄60岁，既往中位化疗线数2线(范围1～5)。无铂类治疗间期(PFI)<1个月占29%，PFI1～6个月占50%，PFI≥6个月占21%。

　　niraparib联合帕博利珠单抗治疗复发性卵巢癌，整体有效率为23%，疾病控制率64%。

　　无论铂敏感复发及铂耐药/抵抗复发卵巢癌均有临床获益，分别为31%、23%和24%。

　　在铂耐药/抵抗卵巢癌患者中，各个生物标记物亚型均有临床获益，包括tBRCAwtORR为24%，HRDnegORR为27%。

　　3.ANTHENA研究：Rucaparib+Nivolumab治疗一线含铂化疗进展的卵巢癌

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　　免疫联合化疗

　　1.II期研究：紫杉醇周疗联合pem治疗铂耐药复发卵巢癌，DCR为86.5%

　　结果筛查了55例患者，42例接受治疗，37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中。平均年龄63岁（39-77）。

　　有效率51.4%，疾病控制率86.5%

　　上述分析可见，紫杉醇周疗联合pembrolizumab治疗复发性卵巢癌，显示了疗效，并没有发现新的不良反应。

　　2.

　　实验回顾性分析了20名患有铂耐药性卵巢癌的患者的随访数据，这些患者在相关医院接受了纳武单抗临床试验。后续的数据包括治疗后的随访数据包括化疗方案、缓解率和总生存期。

　　结果：在20例患者中，2例对纳武单抗完全缓解（未应用其他化疗），且完全缓解后没有复发。其余18例则出现疾病进展。其中5例没有化疗，但接受了最佳的支持治疗，其余患者则在应用纳武单抗后接受PLD(n=4)，GEM(n=5)，CDGP(n=2)及其他化疗。其中2例部分缓解，1例疾病稳定，9例疾病进展及1例未评估。PLD、GEM、CDGP的最佳反应率/疾病控制率分别为50%/50%,0%/20%,50%/100%。

　　3.Durvalumab联合PLD，疾病控制率60%

　　一项在2018年ESMO大会上发表的正在进行中的Ⅰ/Ⅱ期多中心开放标签研究[17]，旨在评估聚乙二醇多柔比星脂质体PLD联合PD-L1单抗Durvalumab治疗铂类耐药性复发性卵巢癌(PROC)患者的安全性/耐受性和有效性。在该试验中，铂类耐药复发性卵巢癌患者每4周(Q4W)接受聚乙二醇多柔比星脂质体40mg/m2+Durvalumab1500mg。患者可接受多达12个周期的治疗，且获益者可选择继续接受Durvalumab治疗直至疾病进展或毒性不耐受。

　　该研究结果显示，受试者6个月PFS率为47.7%(CI=33.1，60.9)，具体见图4，客观缓解率(CR或PR≥4周)为15%，疾病控制率(CR、PR或SD)为60%。

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　　免疫联合免疫

　　NRG-GY003研究：nivo±ipil治疗复发卵巢癌，ORR为34.1%

　　研究入组要求：所有患者必须接受至少3种治疗方案，且其中必须包含含铂的化疗。

　　患者基本特征：中位年龄62岁,82%是高级别浆液性卵巢癌，63%的无铂间歇期＜6个月。

　　分组治疗情况：

　　（1）49例分组至nivo单药组，接受nivo3mg/kg，Q2W，4周期，之后采用nivo单药每2周维持至42周期。

　　（2）51例患者分至联合治疗组，接受nivo3mg/kg+ipi1mg/kg，Q3W，4周期，随后nivo单药维持。

　　研究结果：nivo单药治疗组有效率为12.2%，联合治疗组有效率为34.1%。

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　　免疫新药治疗卵巢癌

　　1.Varlilumab联合nivolumab治疗卵巢癌，DCR49%

　　Varlilumab是抗CD27全人源单克隆抗体，首个T细胞刺激剂，用于晚期肿瘤。联合PD-1抑制剂能够更有效的对肿瘤进行抑制。

　　每2周接受纳武利尤单抗（1期试验：3mg/kg;2期试验：240mg）的晚期难治性（抗PD-1/L1初治）实体瘤患者（Q2W）。1期试验队列也接受0.1,1或10mg/kgQ2W的Varli。2期试验队列接受Varli剂量为3mg/kgQ2W（CRC和OVA），0.3mg/kgQ4W（OVA）或3mg/kgQ12W（OVA）。主要研究终点为安全性（1期试验）和总应答率ORR（2期试验）。

　　在49例（1期试验8例，2期试验41例）可评估的OVA患者中，5例达到RECIST1.1部分应答（PR）（10％;所有2期试验），19例达到疾病稳定（SD）（39％;1期试验6例,2期试验13例）。Varli与纳武利尤单抗联用耐受性良好，没有毒性相加的证据。在OVA患者中，治疗引起显著的肿瘤变化，这与更好的预后相关。

　　2.SOV02研究：DCVAC/OvCA联合卡铂和吉西他滨，OS达35.5个月

　　今天在2019年第50届妇科肿瘤学会（SGO）年会上，公布了II期SOV02试验，该试验是一项开放性研究，71名复发性卵巢癌患者随机接受DCVAC/OvCA联合卡铂/吉西他滨（n=39）或单独化疗（n=32）。主要终点是无进展生存期（PFS）;次要终点是总生存期OS，客观反应率ORR，免疫反应和不良事件发生频率（AE）。

　　实验结果

　　中位随访时间为36.6个月，DCVAC/OvCA联合化疗组对比化疗组，中位无进展生存期11.5个月vs10.1个月，无明显差异。

　　然而，中位总生存期OS显示DCVAC/OvCA联合化疗组与标准化疗相比显著增加，35.5个月vs22.1个月，延长了13.4个月！2年总生存率OS分别为72.4％和40.9％。死亡风险降低了62％。

　　安全性：II期试验的安全性均表现出极佳的耐受性。只有与化疗有关的不良反应；几乎没有与这种免疫疗法有关的严重不良反应。

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　　总结

　　1.免疫药物单药后线治疗无选择的卵巢癌患者，疗效有限，8%-15%。PDL1表达、铂类敏感仍是正向预测指标。

　　2.免疫联合其他治疗是突破方向，如联合化疗、联合PARP抑制剂。

　　3.PD1/PDL1单抗联合PARP抑制剂是未来重要发展方向，各种组合方式已取得较好的临床试验结果，覆盖BRCA突变阴性/阳性、铂类耐药患者。值得期待。

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