最全副作用处理共识问世！轻松应对救命靶向药不良反应，建议收藏！

　　近十年来，靶向药物的问世显著延长了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的平均生存期。针对EGFR突变阳性NSCLC的EGFR-TKI抑制剂发展到现在已有三代，使得肺癌患者的五年生存率大大提高。

　　但目前我国对EGFR-TKI药物所致的不良反应尚无统一的诊治策略和防治措施。如何管理好其所致不良反应，提高患者治疗依从性，避免不必要减量或过早停药导致的治疗中断，成为迫切要解决的问题。

　　相比化疗，EGFR-TKI药有其特有的不良反应，如腹泻、药物性肝损伤(DILI)、皮疹、甲沟炎、口腔粘膜炎、间质性肺疾病(ILD)等。但这些不良反应多数可防、可控。

　　1、腹泻处理措施

　　每个患者对靶向药的耐受情况是不同的，当然不能用同一种方法进行处理，为了区分患者腹泻的严重程度，采用CTCAE5.0分级标准对腹泻的等级进行区分，了解腹泻的严重程度，为后续治疗决策提供依据。

　　图片来源：中国抗癌协会

　　1级-2级腹泻患者管理

　　（1）密切观察，避免脱水；停用软便剂，每天饮用1升等渗液体；

　　（2）改变饮食（避免摄取乳制品、清淡饮食、少量多餐）；

　　（3）第2级腹泻持续时间超过48h：评估是否有脱水或电解质失衡的状况，并考虑给予输液，每天饮用1L-1.5L等渗液体。

　　1级-2级腹泻对症治疗

　　（1）使用相同剂量的EGFR-TKI继续治疗；

　　（2）使用洛哌丁胺（5A）、益生菌和思密达。洛哌丁胺从4mg开始（2片），在此之后，每次腹泻后、或每隔4h服用2mg（1片）（最高剂量16mg/d），直到排便停止达12h为止；

　　（3）第2级腹泻持续时间超过48h将EGFR-TKI暂停用药，并继续使用洛哌丁胺（最高剂量16mg/d）、益生菌和思密达治疗，加用可待因（30mgBid）直到缓解至第1级以下，降低EGFR-TKI原剂量，以低剂量重启治疗。

　　3级以上腹泻患者管理

　　（1）让患者住院监测，并采集粪便样本进行显微镜检查；

　　（2）每天饮用1L-1.5L等渗液体积极给予静脉输液补充至少24h。

　　3级以上腹泻对症治疗

　　（1）暂停使用EGFR-TKI直到缓解至1级及以下，降低EGFR-TKI原剂量，以低剂量重启治疗；

　　（2）使用洛哌丁胺（最高剂量16mg/d）；

　　（3）益生菌和思密达（5B）继续治疗，加用可待因（30mgBid）；若患者的嗜中性粒细胞增加，则考虑给予预防性抗生素治疗：

　　①严重时，可考虑加用生长抑素

　　②治疗后腹泻于14d内没有缓解至1级及以下，应给予最佳支持疗法并将EGFR-TKI停用

　　注意

　　①EGFR-TKI治疗期间，应低脂低纤维饮食，忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物，少食多餐；

　　②不得服用泻药，除非有医嘱。

　　③腹泻物含有大量有害细菌，会导致皮肤损伤、疼痛，可用温水均匀地清洁肛门附近区域，去除有害细菌；

　　中医治疗腹泻

　　另外，中医药治疗腹泻的优势在于缓解腹泻的同时综合调节患者胃肠道功能，增进食欲，以及可预防腹泻的发生。

　　传统经典方简便廉验，根据临床情况辨证使用中成药，如脾胃虚弱者，可选用参苓白术丸、香砂六君丸、理中丸等；肝气乘脾证，可选用逍遥丸合香砂六君丸；肾阳虚衰者可选四神丸、桂附理中丸等。

　　2、肝损伤处理措施

　　目前已公布的不同EGFR-TKI的III期临床研究中，肝损伤的发生率为5%-55.3%，≥3级的发生率为0.4%-26.3%。

　　药物性肝损伤(DILI)比较“隐形”，临床表现通常无特异性且潜伏期大。肝脏是人体重要的器官，如果受到了损伤，就会给人体带来严重的危害。《共识》指出，除第二代EGFR-TKI阿法替尼，多数EGFR-TKI主要通过肝脏酶系代谢，需注意其肝脏毒性。

　　与腹泻类似，肝损伤的严重程度也有个分级标准，为后续治疗提供依据。

　　对于肝损伤的处理措施

　　1停药

　　（1）及时停用可疑的肝损伤药物是最为重要的治疗措施；

　　（2）下述标准是美国FDA在药物临床试验中建议的停药标准，临床上可作为停药的参考。因此，出现下列情况之一建议应考虑停药：

　　①血清ALT或AST>8×ULN；

　　②ALT或AST>5×ULN，持续2周；

　　③ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN或INR>1.5；

　　④ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞增多（>5%）。

　　注意

　　①关于停药后，能否再用同一个EGFR-TKI或换成其他的EGFR-TKI进行治疗，目前没有明确的共识和推荐。

　　②个别案例报道证实：对于吉非替尼所致肝毒性的患者，换用厄洛替尼，同时加强肝功能监测，是个不错的替代方案。

　　③也有使用阿法替尼成功治疗经吉非替尼和厄洛替尼治疗出现高级别肝毒性的案例报道。

　　2药物治疗

　　（1）重型成人患者可选用N-乙酰半胱氨酸，临床越早应用效果越好。成人一般用法:50mg/kg/d-150mg/kg/d，总疗程不低于3d；

　　（2）糖皮质激素应仅限用于超敏或自身免疫征象明显、且停用EGFR-TKI后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者；

　　（3）异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型肝损伤；

　　（4）有经验表明，轻-中度肝细胞损伤型和混合型肝损伤，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者可试用水飞蓟素。胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸。有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型肝损伤有效。上述药物的确切疗效有待严格的前瞻性随机对照研究加以证实。

　　注意

　　ALT：血清谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；INR：国际标准化比值；TBil：总胆红素；ULN：上限；DILI：药物性肝损伤

　　3、皮肤不良反应处理措施

　　EGFR药物治疗通常会引起皮肤不良反应，如皮疹/痤疮样皮疹、皮肤干燥、瘙痒和指甲/甲周组织的炎症。

　　不仅影响患者生活质量，还可能导致正常治疗无法继续，严重影响肿瘤的治疗效果，其中又以皮疹/痤疮样皮疹和甲沟炎两类不良反应最为常见。

　　不同的III期临床研究中皮疹/痤疮样皮疹的发生率为15.5%-89.1%，≥3级的发生率1%-16.2%。甲沟炎的发生率4%-56.8%，≥3级的发生率0-11.4%。

　　预防措施

　　防晒，建议使用防晒系数（sunprotectionfactor,SPF≥30）的广谱防晒用品；

　　每天保持皮肤的清洁与湿润，温水洗浴后适当涂抹保湿乳霜；

　　EGFR-TKI治疗过程中需穿宽松、透气的鞋子；

　　坚持温水沐足后涂抹润肤霜可预防足部皮疹的发生，治疗足癣等原发疾病

　　药物治疗

　　治疗痤疮样皮疹1级时，可使用1%-2%的红霉素；治疗2级痤疮样皮疹时，可口服土霉素。

　　治疗1级甲沟炎时，可外用1%红霉素、1%四环素、1%氯霉素和碘软膏和20%硝酸银。

　　另外，治疗瘙痒时，可使用抗组胺药，如左西替利嗪、地氯雷他定、苯海拉明等药物。

　　中医治疗

　　研究发现，银翘散、加味消风散、LG09外敷方、清肺排毒凉血中药内服结合氢化可的松及红霉素软膏外涂、“止痒平肤液”（黄芩、苦参、白鲜皮、马齿苋等）湿敷或浸洗患处等对EGFR药物引起的皮肤毒性均有改善。

　　4、口腔粘膜炎处理措施

　　图片来源：中国抗癌协会

　　1级处理措施

　　（1）如溃疡疼痛影响进食，可在进食前使用利多卡因溶液、利多卡因凝胶或苯佐卡因糊剂涂布于溃疡处；

　　（2）进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物；

　　（3）每天进餐后即刻口腔清洁，使用小头软毛牙刷，刺激性小的牙膏。餐后使用4%碳酸氢钠含漱剂或0.12%氯己定含漱剂，每次10mL，含漱3-5分钟。之后可使用0.1%曲安奈德口内膏涂布于溃疡处，3次/天，促进愈合。

　　2级处理措施

　　在1级治疗的基础上：

　　（1）如口腔粘膜干燥可使用人工唾液，口腔湿润凝胶，保持室内湿度适宜，保证每日水的摄入量；

　　（2）观察口腔是否发生多重（细菌、真菌、病毒）感染；

　　（3）使用低能量激光照射溃疡处，5天/周，加速溃疡愈合。

　　3级处理措施

　　（1）与经治医师沟通是否EGFR-TKI药物减量；

　　（2）请临床营养师制定个性化膳食，摄入流食或半流食，防止呛咳；

　　（3）如严重疼痛影响生活质量，可全身给予止痛剂和抗焦虑药物：吗啡、芬太尼、多虑平；

　　（4）口腔真菌感染可口服制霉菌素；单纯疱疹病毒感染引起的口角。

　　炎可使用阿昔洛韦乳膏，涂布双口角，如口腔粘膜出现大范围病毒感染病损可口服阿昔洛韦，或伐昔洛韦；如口腔粘膜炎经治疗恢复至≤2级，与经治医师沟通，可重新使用EGFR-TKI药物。

　　4级处理措施

　　（1）与经治医师沟通停用EGFR-TKI药物；

　　（2）被动口腔清洁，护理人员完成口腔基础护理2次/天-3次/天；

　　（3）结合病人情况，可使用全身止痛药和抗焦虑药，如吗啡、芬太尼、多虑平等；

　　（4）控制口腔多重感染；

　　（5）警惕因深大溃疡引起口腔粘膜、牙龈渗血并止血；

　　（6）必要时实施肠外营养治疗。

　　5、间质性肺疾病（ILD）

　　EGFR导致的ILD主要是间质性肺炎，虽然发生率较低，但一旦发生可严重威胁患者的生命，所以要高度关注。主要临床症状常见以咳嗽（以干咳为主）起病，伴或不伴有渐进性加重的呼吸困难和发热。

　　预防措施

　　用药前

　　（1）应对患者进行ILD危险因素评估；

　　（2）如存在ILD危险因素和已有肺间质纤维化的患者，应谨慎使用EGFR-TKI。

　　用药中

　　（1）避免与胸部放疗同步进行，可采用序贯治疗的方法；

　　（2）避免与免疫检查点抑制剂同时使用；

　　（3）加强对患者病情监测和随访，出现新发呼吸道症状或发热时，及时行胸部影像学检查。

　　治疗措施

　　（1）临床上一旦发生或怀疑ILD时，应立即停止EGFR-TKI；若有引起或加重ILD的合并用药（如博来霉素、胺碘酮等），可换用其他对ILD无影响的药物；

　　（2）对于确诊或高度怀疑EGFR-TKI相关性ILD的患者，应立即开始以糖皮质激素治疗，并注意补充钙及维生素D，监测血糖，预防消化道出血：

　　1级：密切监测症状体征和血液学检查，一旦恶化，按2级-4级治疗；

　　2级：起始泼尼松龙0.5mg/kg/d-1.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少6周）；

　　3级：起始泼尼松龙1.0mg/kg/d-2.0mg/kg/d或等效药物，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周；

　　4级：甲泼尼龙500mg/d-1,000mg/d冲击治疗，3天后泼尼松龙1mg/kg/d-2mg/kg/d，持续2周-4周症状体征恢复后缓慢减量，总疗程至少8周-10周；

　　（3）经验性抗生素抗感染治疗（按需或根据微生物学检查结果选择敏感抗感染药物）；

　　（4）氧疗：推荐参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，静息状态低氧血症［动脉血氧分压≤55mmHg，1mmHg=0.133kPa，或动脉血氧饱和度≤88%］的ILD患者接受长程氧疗，氧疗时间>15h/d；

　　（5）发生呼吸衰竭时行机械辅助通气。

　　小结

　　EGFR靶向药能改善晚期非小细胞肺癌患者的生存期，而且多数EGFR靶向药所致不良反应是可防、可控的，停药后这些不良反应的级别可降低。所以，千万不要被药物的副作用吓到，进而拒绝使用这能大大延长生存期的救命药，相信医学，相信生命还可以继续延长！

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