中国人自己的TMB检测, 成功预测PD-1药物疗效！
发表时间：2019-05-20 16:51:00
免疫治疗已成为继手术治疗、放射治疗、化疗药物治疗及靶向治疗之后的第五大肿瘤治疗疗法。
其实大家所熟知的免疫治疗，也并不是万能！在大多数的晚期实体肿瘤中，PD-1抗体单独使用的有效率约为20%，甚至更低。
为了提高PD-1抑制剂的有效率，科学家们是卯足了劲，尝试各种搭配组合，或寻找各种标记物来提高PD-1抑制剂的效果。
在搭配方面：放疗、化疗、抗血管抑制剂、IDO抑制剂、CTLA-4抑制剂、甚至是靶向药物都能成为PD1抑制剂的配菜！
在标记物方面：发现了PD-L1、TIL、TMB、MSI、POLE等等蛋白与基因标记，精准筛选并提高了PD-1抑制剂的效率。而今天我们来聊聊TMB这个标记物！
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回顾TMB
TMB，肿瘤突变负荷，它的含义为：单位基因长度中被检测出的基因突变个数。理论上，携带基因突变越多的癌症患者（高TMB患者），癌细胞产生的新抗原越多，就与正常细胞越不一样，被免疫细胞识别的可能性更高，更有可能从中获益。
现在看起来很理所应当的理论，都是科学家历经千辛万苦得来的。
2014年，科学家分析了CTLA-4抗体治疗患者的全外显子测序（WES）数据，发现了TMB与治疗效果之间的关系[1]。这也是TMB首次邂逅免疫治疗。
2015年，科学家再次通过WES分析了PD-1抗体治疗的肺癌患者，发现高TMB与临床效果呈正相关，其结果发表于顶级杂志《科学》上[2]。
2016年，回顾分析CheckMate026临床试验的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显著优于化疗[3]。TMB这才引起了全世界的关注！
至此，医学界认为TMB可能是预测免疫治疗效果的优秀标志物。但也存在问题，细心的读者应该发现，这三个研究都是基于WES的数据，而WES检测费用高高在上，土豪才能用得起。
好在科学家们的不懈努力，他们用PANEL测序（多基因测序）替代WES测序，将费用大大降低，而且分析得到的TMB的与WES分析得到的TMB有高度的关联性[4]。
2018年，PANEL检测TMB的前瞻性研究数据出炉，CheckMate227与CheckMate568同时证明TMB≥10的晚期非小细胞肺癌患者接受免疫疗法效果更佳[5]。
正是基于这两个研究成果，TMB检测被列入2019.v1版NCCN指南推荐。从此TMB开启“网红模式”，患者都跃跃欲试，想成为那个“幸运”的人！
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国内TMB现状
国外开花，国内香！大洋彼岸的研究成果被国内疯狂模仿，一时间数计百计的基因公司都推出了自己的PANEL检测产品，用来指导抗PD-1/PD-L1药物的使用。
虽然，TMB检测已被列入NCCN指南，但既往研究大多基于欧美人群，他们的TMB高低划分标准可能不适用我国患者人群。TMB人群分布、疗效预测等问题，均有待更多国人自己的研究来验证与解答。此外，国内各家公司各自为证，检测的基因数不同，TMB划分标准不同或没有标准，技术流程和分析也各有不同，不能直接套用老美的标准。自家的PANEL测序能否替代WES测序也是亟需解决的问题。
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重磅临床试验研究
证实TMB在中国人免疫治疗中疗效预测价值
近日，ClinicalCancerResearch（CCR，IF=10.20）期刊发表了首个中国肺癌人群免疫药物临床试验大样本研究[6]。该研究由中山大学附属肿瘤医院张力教授团队与世和基因合作完成，是迄今基于中国肺癌人群免疫药物临床试验的最大样本量研究。
研究团队基于78例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）病例，使用世和基因大Panel及WES检测TMB，PanelTMB与WESTMB检测高度匹配。该研究将TMB值位于人群前1/3的划分为TMB-H人群，Panel与WES方法测量的TMB均可有效预测免疫药物疗效，证实了世和基因大Panel检测TMB的准确性，以及中国肺癌人群中TMB作为免疫治疗疗效预测标记物的普适性。
我们来看数据，PanelTMB与WESTMB呈高度对应关系，显示世和基因大Panel探针具有足够代表性，可以替代WES，准确计算TMB（图1）。
图1.WES和世和基因大Panel检测TMB结果高度一致
将前1/3高TMB患者定义为TMB-H人群时，Panel/WES两种方法检测下的TMB-H人群，与TMB-L人群相比，持续响应率（DCB）均显著更长（Panel46.2%vs18.4%；WES44.0%vs18.8%），图2。
图2.WES和Panel定义的TMB-H人群临床获益率均显著优于TMB-L组
在PFS上，Panel/WES两种方法检测下的TMB-H人群有显著获益，PFS分别达130天与116.5天，而TMB-L人群为别为60.5天与60天（图3）。结果不仅验证了TMB作为疗效预测标记物在中国肺癌患者中同样有效，更证明了世和基因大Panel检测TMB对于免疫药物疗效预测作用等同于WES。
图3.WES（A）和世和基因大Panel（B）定义的TMB-H人群PFS均显著延长
本研究不仅证实了世和基因大Panel检测TMB的准确性，以及中国肺癌人群中TMB作为免疫治疗疗效预测标记物的普适性。同时也揭示了其他的基因突变可能带来的不良预后（图4）。
图4与免疫治疗反应相关的基因突变
本研究是迄今为止，最大样本量的中国肺癌人群免疫药物的临床试验。该研究系统性验证了世和基因大PanelTMB在中国肺癌人群免疫药物治疗中的预测价值。此外，更发现多个新的免疫药物疗效标记物。希望在不远的未来，能有更多此类国内转化的数据，这样才能推动国内医学领域的进步，才能更好指导国人患者的免疫治疗。
参考资料：
1.SnyderA,MakarovV,MerghoubT,etal.GeneticBasisforClinicalResponsetoCTLA-4BlockadeinMelanoma[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2014,371(23):2189-2199.
2.RizviNA,HellmannMD,SnyderA,etal.MutationallandscapedeterminessensitivitytoPD-1blockadeinnon–smallcelllungcancer[J].Science,2015,348(6230):124-128.
3.CarboneDP,ReckM,PazaresL,etal.First-LineNivolumabinStageIVorRecurrentNon–Small-CellLungCancer[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2017,376(25):2415-2426.
4.ChalmersZR,ConnellyCF,FabrizioD,etal.Analysisof100,000humancancergenomesrevealsthelandscapeoftumormutationalburden[J].GenomeMedicine,2017,9(1).
5.HellmannMD,CiuleanuT,PluzanskiA,etal.NivolumabplusIpilimumabinLungCancerwithaHighTumorMutationalBurden[J].TheNewEnglandJournalofMedicine,2018,378(22):2093-2104.
6.WenfengFang,etal.CCR.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-19-0585
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