膀胱癌新药开发的黄金时代

　　文| April Chen

　　膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤。在美国和欧洲，尿路上皮癌(UC)是膀胱癌的主要组织学类型，占所有膀胱癌的90%。化疗是无法手术的局部晚期或转移性UC患者的初始治疗的标准方法，尽管初始反应率很高，但中位生存期仅约为15个月。自2016年起免疫抑制剂和ADC等新疗法的上市，使得膀胱癌新药开发进入黄金时代。

　　PD-(L)1抑制剂在晚期尿路上皮癌竞赛

　　膀胱癌是PD-(L)1抑制剂最先获批上市的适应症之一，在这一领域的竞赛也一直很激烈。目前已经有6个PD-(L)1抑制剂批准用于不同类型的晚期UC。

　　PD-(L)1抑制剂获批用于晚期UC

　　Atezolizumab是最早被FDA加速批准用于晚期局部或转移性UC一二线治疗的药物，但在确证性试验中没有显示生存获益，尽管FDA最后决议仍保留Atezolizumab这一适应症。FDA的加速批准决定也因此饱受争议，PD-(L)1抑制剂高应答率是需要转化为持久的生存获益。

　　Pembrolizumab也在2017年一次性获得了晚期局部或转移性UC一二线治疗的批准，也是首个显示PD-(L)1药物二线治疗OS获益，不适合顺铂化疗作为一线治疗是一个高度未满足的人群，约占一线治疗的一半。

　　但2018年5月由于FDA据监测委员会已观察到在PD-L1低表达的肿瘤患者中存活率下降的迹象，所以对不适合顺铂治疗做出了需满足PD-L1阳性的限制。标签限制对于当时的默沙东和罗氏来说都是一个挑战，特别是罗氏，当时其目标是先占据膀胱癌领域市场份额，当时约40%的美国销售额来自膀胱癌。

　　作为第5个上市的PD-(L)1抑制剂，Avelumab则成功将UC一线治疗的争夺延展至接受一线含铂化疗后未进展的局部晚期或转移性UC维持治疗。根据今年ESMO上发布的新数据，名为JAVELIN Bladder100的III期临床结果显示，700名被诊断为局部晚期或转移性UC且未通过一线化疗导致疾病进展的患者，avelumab+最佳支持治疗组与仅用最佳支持治疗的对照组相比，OS显著提高了7个月(中位OS为21.4个月vs. 14.3个月)，成为第一个延长一线尿路上皮膀胱癌的总生存期的药物。

　　替雷利珠单抗是中国第一个批准用于晚期UC的PD-1抑制剂，在今年的ESMO上还公布了其替雷利珠单抗与BGB-A333联用的早期临床数据，PD-1+PD-L1组合用于12名复发性UC患者，ORR为42%，其中包括2名PR，2名PD-L1 ≥25% 达到CR，中位DOR为9.1个月，相比此前PD-(L)1抑制剂单药有了很大突破，但长期有效性还需要在更大的人群中证明。

　　但最终想要在局部晚期或转移性UC治疗市场占据更大的优势，还是要进军与含铂化疗联用的一线治疗。

　　KEYNOTE-361结果

　　然而Pembrolizumab的未能证明与化疗联用的优势，在名为KEYNOTE-361的试验中，纳入了1010位晚期膀胱癌患者，随机进入Pembro单药、铂类标准化疗和Pembro+顺铂或卡铂+吉西他滨组合疗法，主要终点为OS和PFS，结果显示Pembro+化疗组合疗法相较于化疗组并未显示统计学优势，由于组合疗法失败，试验中的单方K药的没有正式统计分析。

　　ADC加入UC的角逐

　　目前在UC二线治疗PD-(L)1抑制剂面临的最大的竞争对手是Seattle Genetics 公司的ADC药物Padcev，由靶向连接蛋白-4(Nectin-4)的人IgG1单克隆抗体enfortumab与细胞毒制剂MMAE(monomethyl auristatin E，单甲基奥瑞他汀E，一种微管破坏剂)偶联而成。Nectin-4是一种在包括UC在内的多种实体瘤中高度表达的治疗靶点。在EV-201试验中，纳入了125例既往接受过含铂化疗与PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者，Padcev作为三线治疗ORR达到44%，中位缓解时间位7.6个月。因此在2019年12月获得美国FDA加速批准作为UC三线治疗。

　　2020年2月，Padcev与pembrolizumab联合作为无法接受顺铂化疗的局部晚期或转移性UC患者的一线治疗EV-103试验的最新结果，45名UC患者中ORR可达到73.3%，12个月的OS率为81.6%。同月这一组合疗法获得了FDA突破性疗法认定，有可能成为UC一线疗法第一个去化疗的治疗方案。

　　另一个备受关注的来自Gilead最近收购的Immunomedics，获得了First-in-class的靶向Trop-2的ADC药物Trodelvy(sacituzumab govitecan-hziy)，在ESMO上公布的名为Trophy-U-01的试验，单药作为二线及以上治疗目前ORR为27%(31/113)，目前数据看来并不如Trodelvy在转移性三阴乳腺癌中那么亮眼。

　　Trophy-U-01试验中发现，有10名患者接受过Padcev治疗，但其中3名仍有应答，这可能说明患者在使用Padcev后可能还可以选择Trodelvy治疗，两者靶向肿瘤细胞上的抗原和所连接的毒素均不相同，也许这可以给更多患者提供不同的治疗选择。可能这两个ADC药物不是直接的竞争关系，但是Padcev在UC领域的战绩为后续治疗方案树立新的标准，也有机会先赢得更大的市场。目前Trodelvy也在Trophy-U-01试验中扩展了与Keytruda联合的试验组。

　　对于UC一线完全去化疗是否为一个最终的理想答案，今年3月公布的名为Danube的III期试验结果似乎能给出一个排除答案，无论PD-L1表达如何，免疫疗法单药都不能延长晚期UC总生存。durvalumab±CTLA-4抗体tremelimumab相较于标准化疗用于晚期UC，durvalumab在PD-L1高表达(>25%)人群和与tremelimumab联用在所有人群比标准化疗OS未能显著提高。

　　目前durvalumab+tremelimumab的组合在各适应症还未有成功的先例，目前AZ还将继续名为NILE的durvalumab± tremelimumab+标准化疗作为晚期UC一线治疗试验，而同类组合Nivo+ipi也正在进行的名为Checkmate-901试验还是主要考察Nivolumab+ 标准化疗在PD-L1≥1%人群中、Nivo+ipi在全人群中相对于标准化疗的OS优效性。这两个试验将纳入超过1200名患者，纳入部分适合铂类的一线治疗人群，结果有待于2021年公布。

　　进入非肌肉浸润性膀胱癌新领域

　　根据癌细胞在侵入膀胱壁的程度来分，75%为癌细胞没有生长到膀胱主要肌肉层的非肌肉层浸润性膀胱癌(NMIBC)，另外25%为肌肉浸润性疾病，并且会出现转移或之后进展为发生转移。

　　膀胱癌按入侵膀胱壁程度分类

　　对于NMIBC患者的标准治疗为：首选经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)，术后根据复发危险决定膀胱内灌注治疗方案。对于对于卡介苗(BCG)无应答、具有持续性或复发性疾病的占比有月30%的高危NMIBC患者，治疗指南建议行根治性膀胱切除术，这是一种切除整个膀胱的手术，通常需要切除其他周围器官和组织。

　　2020年1月， pembrolizumab获FDA批准用于对BCG不应答、高风险的、有或无乳头状瘤、不适合或已决定不进行膀胱切除术的NMIBC原位癌(CIS)患者。批准基于名为KEYNOTE-057的II期试验，中位随访28.0个月Pembrolizumab治疗的CR率达到41%。

　　自从在2016年底赛诺菲宣布不再生产BCG后，对于全球大多数国家而言MSD是BCG的唯一供应商，目前MSD通过pembrolizumab的成功批准，加上BCG的供应，已经先占领了NMIBC主要市场份额。还正在进行Pembro与BCG联用于高危NMIBC的III期试验(KEYNOTE-676)。

　　PD-(L)1抑制剂于BCG联用于NMIBC的主要试验

　　其他PD-(L)1抑制剂们也都主要通过与BCG联用而进入这一新的领域。他们目前面对的竞争依然来自于ADC。vicinium(oportuzumabmonatox)是由上皮细胞粘附分子(EpCAM)的人源化抗体scFv与假单胞菌外毒素A偶联而成的重组融合蛋白，通过靶向肿瘤细胞表面上的EpCAM而被内吞，产生免疫原性细胞死亡，同时细胞凋亡而产生的肿瘤新抗原可以被T细胞识别，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。

　　Vicinium作用机制

　　2019年8月，Sesen Bio公布了Vicinium治疗作为一种单药疗法通过膀胱内用药治疗高危、BCG治疗后无应答的NMIBC患者的III期名为VISTA临床研究更新结果。包括队列1、2的所有原位癌CIS患者3个月CR率能达到42%，这其中的52%患者在启动治疗后的完全缓解持续时间≥12个月。对于队列3仅乳头状病变的患者(n=40)的中位疾病复发时间为402天。

　　基于这些数据，Sesen Bio在2019年底向美国食品和药物管理局(FDA)滚动提交Vicinium上市申请，在2018年已经获得了FDA的快速通道资格。2020年7月，齐鲁制药与制药公司Sesen Bio达成3500万美元协议，将Vicinium引进大中华区，用于NMIBC及其他潜在肿瘤类型。

　　除了大分子之外，苏州亚虹从约翰霍普金斯大学引进的APL-1202是口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型(MetAP2)抑制剂，目前正在进行与化疗联用于高危NMIBC患者的III期试验。

　　膀胱癌也成为了新药开发的沃土，多种新药疗法加入竞争的时候，找到疾病人群差异化只是打入市场的第一步，而最终都需要证明生存获益。

　　文章摘自网络，侵删