AKT抑制剂 下一个金矿？

　　是AKT，不是ALK

　　先说说AKT是什么吧，虽一字之差，请注意不是肺癌里经常刷屏的ALK。给大家上个图，看个清楚：

　　(SumantaKumarPal,ExpertOpinInvestigDrugs.2010Nov;19(11):1355-1366.)

　　按图索骥，AKT处于细胞生存通路PI3K/ALK/mTOR信号传导的核心地位，该通路在肿瘤细胞中非常常见，与肿瘤的发生、生长及转移都有重大联系。

　　它有什么用？

　　促进细胞生产和增值->引起细胞从良性转化为恶性

　　促进细胞运动和侵袭->引起肿瘤转移和播散

　　抑制细胞凋亡和促进血管生长->促进肿瘤血管生长

　　与化疗耐药/内分泌耐药相关->改变化疗疗效

　　针对AKT通路，临床上已经徘徊研究多年，但至今国内外未有产品获批上市。可喜的是，今年国际制药巨头已大踏步地将AKT抑制剂推入3期临床试验，且看笔者汇总：

　　起底AKT抑制剂早期临床试验

　　先来说说最早进入3期临床试验的Ipatasertib，它的关键履历:

　　Ipatasertib（代码GDC-0068）由ARRAYBiopharma开发

　　2010年Roche与ArrrayBiopharma就IPA达成共同开发协议

　　2017年公布的Phase2LOTUS(莲花试验)

　　人群：不能手术治愈的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌

　　试验药物vs对照药物：Ipatasertib联合紫杉醇vs紫杉醇

　　结果：

　　所有入组人群（不区分突变类型）：6.2个月vs4.9个月（对照组）HR=0.60，p=0.037

　　低PTEN组疗效：6.2个月vsPFS为3.7个,HR=0.59，p=0.18

　　基于此，罗氏开展3期IPATunity130trial关键性实验(如梁实图2汇总)

　　2018年A.MartinTrial-phase1b/2研究

　　人群：转移性去势抵抗的前列腺癌

　　试验药物vs对照药物：Ipatasertib联合阿比特龙vs阿比特龙

　　结果：所有人群中，ipa-400mgradiologicalPFS8.2个月vs6.4个月；OS18.9个月vs15.6个月

　　PTENlossIpa-400mgradiologicalPFS11.5个月vs4.6个月

　　在PTEN缺失组，IPA表现出更好的疗效

　　基于此，罗氏开展3期IPATential150关键性实验（如梁实图2汇总）

　　2019年AACR,公布了phase1b联合Tecentriq的研究

　　人群：晚期三阴性乳腺癌

　　试验药物：Ipatasertib+Tecentriq+紫杉醇或白蛋白紫杉醇

　　结果：所有人群在不考虑患者PD-L1表达水平和PIK3CA/AKT1/PTEN状态，ORR达到73%

　　基于此，罗氏宣布开展IPA联合Tecentriq及紫杉醇在三阴乳腺癌中的研究（如上图）

　　再来说说AZD5363，今年他有了个新名字叫capivasertib，这也是一个AZ开发了很久很久的药物,被认为是pan-ATK抑制剂，针对AKT1/AKT2/AKT3。小编汇总1/2期数据：

　　2015年Phase1pan-tumorAKTmutationbaskettrial

　　人群：AKT突变的乳腺癌、卵巢癌等实体肿瘤患者，中位治疗线数5线

　　试验药物：AZD5363

　　在AKT1E17K基因突变的实体瘤中的结果

　　2016年AACRPhase1联用PARP抑制剂：

　　人群：携带/不携带BRCA突变的经过多线治疗的肿瘤患者（卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胆管癌）

　　试验药物：AZD5363+Olaparib

　　结果：ORR27%

　　2018ASCOPhase2联用化疗（PAKT研究）

　　人群：1LTNBC

　　试验药物vs对照药物：AZD5363+PaclitaxelvsPaclitaxel

　　结果：

　　所有人群mPFS5.9个月vs4.2个月，HR=0.74

　　所有人群mOS19.1个月vs12.6个月，HR=0.64

　　Subgroup-PI3K/ATK/mTORactivation/PTENloss,HR=0.3效果更为显著

　　ASCO会后采访研究者PeterSchmid-QueenMaryUniversityofLondon评论到"substantialbenefitsinoverallsurvival-6monthsimprovement-veryencouraging!"

　　Phase2联合NHA

　　人群：转移性去势抵抗前列腺癌，接受过化疗和阿比特龙后失败的患者

　　试验药物：AZD5363+EnzalutamidevsEnzalutamide

　　结果：待公布

　　为了追赶罗氏，AZ在2019年一季度宣布将于2019年上半年将开展AZD5363的3期临床试验。

　　国内企业能否弯道超车？

　　2018年8月，诺华制药公司与总部位于中国上海的来凯医药科技有限公司（LaeknaTherapeutics）签署合作协议，诺华授予了来凯医药全球独家权利。从GSK到诺华，这两个药物一直徘徊在临床1期摸索阶段多年。来凯尚未公布详细的开发计划，后事如何，咱们拭目以待吧。

　　2018年7月9日，哈尔滨珍宝岛制药有限公司宣布其拥有自主知识产权的1类新药ALK酶抑制剂HZB0071获得国家药监局下发的《IND受理通知》。从其上市公司公告显示，该化合物来自于药明康德的技术转让，意图探索卵巢癌、前列腺癌、胃癌等适应症。

　　AKT抑制剂市场潜力几何？

　　从跨国大药厂布局乳腺癌和前列腺癌两大女性和男性癌种，从2015年中国国家癌症中心的统计看，全国目标患者估计在100,000人以上。加之，从发病趋势来看，乳腺癌和前列腺癌在中国仍在迅猛上升。AKT若能在这两大癌种突破，商业前景大大可期！

　　当然也期待更多中国本地创新药企，加入AKT抑制剂的战队，造福中国患者！

　　参考文献：

　　Prof.Sung-BaeKim,MDIpatasertibpluspaclitaxelversusplacebopluspaclitaxelasfirst-linetherapyformetastatictriple-negativebreastcancer(LOTUS):amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase2trial

　　MichalareaV,RodaD,DrewT,etal.PhaseItrialcombiningthePARPinhibitorolaparib(Ola)andAKTinhibitorAZD5363(AZD)ingermline(g)BRCAandnon-BRCAmutant(m)advancedcancerpatients(pts)incorporatingnoninvasivemonitoringofcancermutations.Presentedat:AACRAnnualMeeting2016,NewOrleans;April16-20,2016.AbstractCT010.

　　DMHymanAZD5363,acatalyticpan-AKTinhibitor,inAKT1E17Kmutationpositiveadvancedsolidtumor

　　JohannS.deBono,RandomizedPhaseIIStudyofAktBlockadeWithorWithoutIpatasertibinAbiraterone-TreatedPatientsWithMetastaticProstateCancerWithandWithoutPTENLoss

　　PeterSchmid,AZD5363pluspaclitaxelversusplacebopluspaclitaxelasfirst-linetherapyformetastatictriple-negativebreastcancer(PAKT):Arandomised,double-blind,placebo-controlled,phaseIItrial.

　　https://www.ascopost.com/videos/2018-asco-annual-meeting/peter-schmid-on-triple-negative-breast-cancer/

　　DavidM.Hyman,AKTInhibitioninSolidTumorsWithAKT1Mutations

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