肿瘤免疫药物会“出轨”！

　　吴一龙教授：“免疫治疗有一个非常特别的地方，我们看到一部分肿瘤病人可以治愈的。”

　　5月19日，“第二届百济神州实体肿瘤高峰论坛”在北京举办。数位中国工程院院士、中国科学院院士，与国内500余位实体肿瘤领域权威专家、临床医生及专业人士共同出席本次论坛，探讨我国乳腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌及泌尿肿瘤等高发实体瘤的治疗现状与未来趋势。

　　广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席吴一龙教授在会议后的圆桌分享中表示，肿瘤原是老百姓心目中的不治之症，到现在能够抓住免疫疗法这根救命稻草，尤其是卡特总统的案例，告诉我们免疫治疗给治愈肿瘤患者带来了可能性。

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　　激活T细胞，免疫治疗显神通

　　我们最常见到的免疫治疗药物是PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4抑制剂，它们通过激活T细胞的方式来抑制肿瘤细胞。T细胞在人体世界中扮演着警察角色，这些“警察”可以识别好细胞和坏细胞，而一旦出现坏细胞，T细胞会马上赶到将其捕获杀死。

　　“警察”如果没有被监督，可能会滥用职权，伤及无辜。在人体世界中，免疫检查点就起着监督T细胞“警察”的作用。免疫检查点可以防止T细胞过度激活，保证让“警察”不会误杀好人，这对人体免疫微环境维持动态平衡起着重要作用。

　　狡猾的肿瘤细胞充分利用这一“监管机制”，将自己伪装成好人，躲避T细胞“警察”的追杀，得以苟活。

　　PD-1单抗的作用就是解除肿瘤细胞的伪装，重新激活T细胞杀伤功能，从而将这些肿瘤细胞绳之以法。然而，尽管PD-1单抗的作用机理如此神奇，科学家们仍然发现其中存在局限性。

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　　传统PD-1单抗喜新厌旧，

　　与T细胞无法持续结合

　　传统的PD-1单抗是通过阻断PD-1和PD-L1的结合来释放T细胞的杀伤功能，它的局限性在于随着时间的延长，喜新厌旧的PD-1单抗不能持续与T细胞结合发挥阻断作用，反而跑去与巨噬细胞“幽会”。

　　巨噬细胞是肿瘤免疫微环境的一个组成部分，它分为两种，一种可以发挥正向免疫的功能，他们叫抗肿瘤M1表型。另一种叫M2表型，它主要通过释放负性免疫因子，使T细胞不能正常发挥功能，助纣为虐。

　　从下图中，我们可以看到PD-1单抗是如何抛弃T细胞而与巨噬细胞结合的。白色为PD-1单抗，绿色为T细胞，红色为肿瘤细胞，蓝色为肿瘤巨噬细胞，可以发现随着给药时间的延长，巨噬细胞截胡了原本结合在T细胞上的单抗。

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　　PD-1单抗中Fc段与M2表型巨噬细胞的结合，使肿瘤进展

　　是PD-1单抗始乱终弃，还是巨噬细胞的勾引？这引起了科学家们的关注。后续研究发现，原来是PD-1单抗的另一端--Fc段与M2表型巨噬细胞上的激活性FcγR情投意合，这就很危险了，他们的结合会促进肿瘤的进展，学术上称为抗体介导的巨噬细胞吞噬（ADCP）。

　　为了进步一证实PD-1单抗与激活性FcγR结合会发生怎样的事情，可把科学家们忙坏了。他们研究了携带不同Fc段PD-1的抗癌效果，蓝线为结合抑制性FcγR的PD-1，红线为结合激活性FcγR的PD-1，绿线为不结合任何FcγR的PD-1。果然，他们的结合是一段孽缘！

　　随着治疗时间的推移，PD-1单抗与激活性FcγR结合越多，肿瘤体积越大，抗肿瘤效果越差。

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　　替雷利珠单抗拆散了PD-1单抗与巨噬细胞的结合，提高了免疫应答

　　抓住PD-1单抗的小辫子后，科学家们正为此做出努力提高它的应答率。让我们惊喜的是，中国公司抢先一步，百济神州研发出的——BGB-A317(替雷利珠单抗)就是新一代的产物。

　　替雷利珠单抗对传统PD-1单抗的改进主要体现在防止它与巨噬细胞的结合，它能够在一定程度上控制巨噬细胞，使得PD-1单抗与T细胞的感情就更加稳定。这就促进了T细胞这个“警察”的工作动力，一定程度上规避用药时肿瘤进展的风险。

　　百济神州高级副总裁，全球研究，临床运营与生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士在此次会议的圆桌分享环节中介绍了替雷利珠单抗的特别之处，他表示替雷利珠单抗对Fc段的改造可以避免/减少巨噬细胞吞噬（ADCP）效应，能够最大程度地保留T细胞的活性，同时替雷利珠单抗与肿瘤细胞的结合更紧密且更加持久，因此患者对替雷利珠单抗的应答更高。

　　上图表明，替雷利珠单抗（BGB-A317）能显著减少抗体介导的巨噬细胞吞噬（ADCP）导致的T细胞功能下降，后者是影响PD-1抗体作用的主要机制。

　　替雷利珠单抗这一独特的作用，使它在动物模型中的抑瘤效果强于传统的PD-1单抗，能够促进T细胞浸润肿瘤组织，减少了肿瘤相关巨噬细胞。

　　替雷利珠单抗的确没有辜负我们的期望，它在2018年12月时以优异的成绩登上了美国血液病学年会的舞台，被世人认识，针对复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/RcHL）患者的二期临床数据显示，替雷利珠单抗的整体应答率达到85.7%，6个月无进展生存率数据为80%，其中最惊艳世人眼球的是61%的完全缓解率，对比传统PD-1单抗的应答率，数据相当亮眼，这证实了替雷利珠单抗独特作用给患者带来的更好的免疫应答获益。

　　编后

　　免疫治疗使得罹患癌症的患者从死刑减判到无期，这是被治愈的可能，这是无比迫切的生的希望。尽管如此，肿瘤的免疫治疗还存在着许多亟待解决的问题，如何提高应答率，怎么找到最适合肿瘤免疫药物治疗的人群等。

　　传统PD-1单抗也为正此做出的努力，寻找生物标记物，启动联合治疗方案的临床试验等。替雷利珠单抗的出现开启了PD-1单抗的迭代更新的第一步。目前，我们看到它在复发/难治经典霍奇金淋巴瘤患者上已经初显成效，我们期待未来能在其他的瘤种中看到更多更优秀的临床数据，并早日在中国上市，不辜负我们对“治愈”肿瘤的美好愿景。

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