教授专访：肝癌靶向如何选？PD1能否单用？门脉癌栓怎么处理？

　　过去，原发性肝细胞癌的主要治疗手段为外科手术，随着局部治疗、靶向免疫的蓬勃发展，肝癌治疗选择扩展到介入、消融、放疗、靶向、免疫等等百花齐放。一位肝胆肿瘤患者的治疗更应是多学科综合合作的结果。近日，小编有幸采访到北京清华长庚医院的黎功教授与大家分享原发性肝细胞癌的靶向、免疫、放疗三大抗癌利器。黎教授从机理着手，让大家知道每种药物、每种治疗方法的特色，知其理才能善用之，非常难得的访谈。别错过！

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　　黎功教授从事肿瘤诊治和放射治疗近30年，专注于研究肝癌放射治疗方面重大课题，主编专业论著4部，参编5部。发表科研论文70余篇。

　　Q：黎主任您好，目前肝癌的靶向药物多样化，也有很多的联合方案？但如何选药用药上患者朋友也有很多困惑。以您的临床经验，您一般如何选择药物？

　　黎功教授：肝癌目前的靶向药物有很多，最近两年就新出来四种新靶向药，前面十年只有索拉菲尼一种靶向药。直到2017年第二个靶向药瑞戈菲尼问世。瑞戈非尼用于对索拉菲尼治疗失败或者不能耐受索拉菲尼的患者，有效率也就是10%左右。2018年乐伐替尼（仑伐替尼）上市，被FDA批准用于肝癌的一线治疗，由此肝癌的一线治疗就多了一个靶向药物。现在肝癌的一线靶向药有两个:索拉非尼、乐伐替尼，二线靶向药有三个：瑞戈非尼，卡博替尼，雷莫芦单抗。从客观有效率来讲，最高的是仑伐替尼。接着就是瑞戈非尼，雷莫芦单抗，而卡博替尼的客观有效率只有4%，所以比较低。

　　怎么去用药呢，首选我们选择的应该是有效率最高的药物，首选仑伐替尼。仑伐替尼耐药后，可以换二线靶向药，二线再耐药的话也可以再换回仑伐替尼试试。这是复敏理论，在肺癌中是有这样的患者可以复敏获益的。

　　PD-1单抗属于免疫药。和靶向药不一样，不是直接杀伤肿瘤，而是通过激活人体的免疫系统达到抗肿瘤的效果。正常人罹患肝癌，一定是人体的免疫系统被抑制，导致免疫系统不能攻击癌细胞。输入PD-1抗体后，PD-1可以解除这种抑制，免疫系统就能够识别并杀伤癌细胞。因此PD1作用的是人体的免疫系统，而非人体的肿瘤细胞。所以使用PD-1还是要看一下患者的机体免疫力是不是特别低，T淋巴细胞数是否特别低？另外淋巴细胞是否已经浸润肿瘤？但是现在所有的预测指标都不能完全预测PD-1的疗效，目前的基因检测也不能完全判断靶向药物的疗效。这就是目前比较失望的地方，现在还没有准确的预测指标。

　　PD-1的另一个特点是有效率不是太高，大约15%到20%。但这个药另一特点，一旦起效，可以维持长期疗效。PD-1的起效时间一般在2到3个月，在起效时间往往容易产生副作用。因此它产生副作用的时间也是2-3个月。最常见的有甲亢、甲减、免疫性肠炎，还有少部分（5%）患者会出现免疫性肺炎，3%的患者会出现免疫性肝炎，免疫性心肌炎的发生率很低，只有千分之一，但一旦发生死亡率较高，发生几率很低，但目前还没有方法能够预测免疫性心肌炎。

　　目前来讲靶向药的有效率比较高，比如仑伐替尼可以达到40%，但容易耐药。PD-1抗体有效率不高，但是一旦有效又能够维持长期有效。因此国际上正在探索PD-1与靶向的联合治疗，现在最成功的正是仑伐替尼联合PD-1单抗。目前Ⅰ期的客观有效率（肿瘤缩小或消失）在50%左右，疾病控制率（肿瘤缩小、消失或稳定）达到90%，这种联合方案疗效非常好。另一种最新的联合方案就是贝伐单抗联合PD-1/PDL1抗体，近期结果显示，达到33%的肿瘤缩小，所以联合治疗是很有前景的治疗方向。

　　Q：黎教授，刚看到您这边在招募放疗联合PD1治疗晚期肝癌伴门静脉癌栓的患者研究。门静脉癌栓处理起来比较麻烦，预后不好。不知道您的研究对门静脉癌栓有怎样的治疗经理？您在门静脉癌栓中的处理经验有哪些？

　　黎功教授：肝癌门静脉癌栓的发生率非常高，肿瘤越大发生率越高，总体来说60~80%的肝癌患者伴发门静脉癌栓。侧支癌栓已是不良预后因素，如果主干有癌栓，患者不干预的话，中位生存期不到三个月。主干癌栓的患者无法手术，无法介入，肝移植也不适合，因为很快会出现转移。那么放射治疗就会成为首选，放射治疗可以让肿瘤及门静脉主干癌栓缩小，甚至再通。另外上述提到的五种靶向药，都认为对有门静脉主干癌栓患者不完全适用，因为有效率都比较低。但是我们科室的临床经验发现，仑伐替尼对门静脉主干癌栓的患者也有效，而且起效比较快。因此临床上我们科室采取放疗联合仑伐替尼治疗伴发门静脉癌栓的肝癌患者，目前还没有公布数据。现在我们正在开展放疗联合PD-1的临床试验招募。为什么做这种联合？对门静脉癌栓来说，放疗的有效率很高，但是具有门静脉癌栓的患者容易发生远处转移。，但放疗对远处转移灶并不能产生疗效。因此将放疗联合PD-1，预计能够提高PD-1的疗效，达到长期生存的目的。如果有门静脉癌栓的患者朋友也可以积极参与目前的临床研究。

　　Q：免疫治疗单药治疗肝癌的真实效果如何？如何提高有效率？

　　黎功教授：肝癌患者病情进展一般比较快，在开始没有有效方法控制的情况下直接单药使用PD-1不太合适，PD1起效慢，需要等2-3个月。有一部分患者没等到起效，肝功能等各方面就都恶化了，一旦肝功能差了，PD1想有效也很难。所以一定要先想办法再用一些手段压制住肿瘤，不要让它发展，使PD-1慢慢起效。因此现在陆续出现一些免疫联合治疗的方法，比如联合化疗、联合放疗，联合贝伐单抗、联合介入、联合乐伐替尼等等。

　　我认为PD-1起效慢，可以一开始就用上。但是PD-1有一个现象就是超进展。特别容易发生在肿瘤负荷比较大，体质比较弱的患者身上，还有在没有很好的药物控制肿瘤进展的情况下，PD-1单抗治疗有可能会发生超进展。所以肝癌晚期患者一定要先选择有效的方法控制病情发展，比如放射治疗、介入治疗，先抑制住肿瘤生长，同时减少肿瘤负荷，再用上抗血管生成类的药物，如贝伐单抗、乐伐替尼、阿帕替尼，可以诱导血管正常化的趋势，解除肿瘤免疫抑制微环境，那么再使用PD-1单抗的可能会起到更好的协同作用。

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