JAMA重磅：皮下注射PD1疾病控制率55%！
发表时间：2019-06-10 21:25:00
目前已上市的PD-1/PD-L1抗体的已被批准用于治疗多种肿瘤，但全部都是静脉注射（IV）给药，也就是打点滴的方式给药，没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。大家也知道免疫治疗起效慢，但是一旦起效，疗效持续时间久，为了获得持久的效应和长期的生存，患者需要每次去医院输液，这样一来总要花费大量时间且不方便。为了缩短治疗时间、节省医疗保健资源、方便患者且让患者更容易接受，于是产生了皮下注射（SV）PD1/PDL1单抗。今天小编就给大家分享JAMA重磅介绍的PD1/PDL1抗体通过皮下注射（SC），治疗实体肿瘤的试验。
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PD-1单抗PF-06801591皮下注射实体瘤，疾病控制率55%
PF-06801591是一种人源化的免疫球蛋白G4单克隆抗体，可与程序性细胞死亡(PD-1)受体结合，并阻断其与PD-1配体的相互作用。
该研究为持续进行的I期、开放标签、多中心、剂量递增的研究，共纳入40例局部晚期或转移性实体瘤患者，包括NSCLC，卵巢癌，小细胞肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤，肾癌等癌种。1期剂量递增试验中，25例患者接受每3周一次的静脉注射，注射剂量递增的PF-06801591,具体如下：0.5mg/kg,n=2;1mg/kg,n=8;3mg/kg,n=8;10mg/kg,n=7。15例患者则为每4周一次皮下注射PF-06801591，剂量为300mg。在数据截止时，静脉注射IV和皮下注射SC队列的中位随访时间分别为14.7和7.4个月。
结果发现：
不良反应：未观察到剂量相关毒性作用，也没有观察到最大耐受量。
1.静脉注射组有6例(24%)和皮下注射组的4例(27%)发生≥3级治疗相关不良事件，主要包括疲劳，大疱性皮炎，胰腺衰竭和外周感觉神经病（3mg/kgIV）和贫血。治疗相关的4级AE为高血糖
2.10例(40%)静脉治疗组和3例(20%)皮下治疗组的患者发生免疫相关不良事件。
3.在静脉注射剂量增加过程中未观察到相应的剂量相关不良事件，皮下注射时未发生严重的皮肤毒性作用。
总体客观有效率为18.4%，疾病控制率为55%。
皮下注射组的总生存期中位数为10.7个月，静脉给药组的总生存期中位数未测及。
亚组分析：无论PD-L1表达高低，在所有剂量水平的队列中，患者都可以获益。PD-L1表达≥1％的ORR高于PD-L1表达<1％患者。
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2019ASCO国产PD-L1抗体KN035皮下注射实体瘤,DCR为47%
KN035是全球首个人源化抗PD-L1单域抗体，与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比有明显差异化的优势。不需要冰箱中低温保存，只需常温保存即可，且在使用时不必花30分钟以上的时间进行静脉注射，它只需皮下注射即可，提高病人用药依从性，一旦上市，在门诊或患者自行均可注射。今年ASCO也报道了
试验设计：
美国的I期临床试验设计为3+3的开放性剂量爬坡试验，受试者为晚期无法手术的肿瘤患者；给药剂量分别为0.01，0.03，0.1，0.3，1.0，2.5，5.0和10.0mg/kg，每周一次，皮下注射。截至2018年11月2日，17例患者进入队列扩展组，其中尿路上皮癌（n=2），肝细胞癌（n=2），肝内胆管细胞癌（n=2），胸腺癌（n=2）），结肠直肠癌（n=2）肾细胞癌（RCC，n=3），鳞状细胞肺癌（n=1）和卵巢癌（n=1）。大多数受试者具有晚期疾病阶段，IV期（15/17）和III期（2/17）。共有7名受试者接受了放射治疗，16名受试者接受了手术，13名受试者接受了先前治疗的系统性抗癌治疗。没有人接受过先前的检查点抑制剂治疗。主要终点指标为受试者对KN035的耐受性和药物的安全性，次要终点指标为评价KN035的药代动力学特征、较大耐受剂量性能和单药的抗肿瘤疗效。摘要号2608
试验结果：
1.KN035最佳剂量为10mg/kg（n=3），本次试验未出现剂量限制性毒性(DLT)。
2.不良反应：主要不良反应均为1级或2级，最常见的事件是ALT升高（5/17）和AST升高（4/17）。只有一种3级药物相关的不良事件（TEAE）为免疫介导的皮炎，发生在0.3mg/kg剂量水平，已对症解决。
3.三例患者已确认PR，包括一名2.5mg/kg的RCC受试者和一名5mg/kg的肝内胆管癌受试者，以及一名10mg/kg的胆管癌受试者。5例患者为疾病稳定SD。所以疾病控制率为
结论：KN035在晚期恶性肿瘤患者中表现出良好的安全性和有希望的初步抗肿瘤活性。
分割线
KN035是国产的新一代可皮下注射的PD-L1单域抗体,目前KN035正在开展III期临床试验，比较KN035联合吉西他滨、奥沙利铂对比吉西他滨、奥沙利铂治疗不能手术切除或转移的胆道癌患者的疗效，期待阳性结果。
参考文献：
JAMAOncol.doi:10.1001/jamaoncol.2019.0836
http://abstracts.asco.org/239/AbstView_239_266759.html
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