O药、T药、K药小细胞肺癌相继获批 SCLC曙光乍现

　　阿随着O药、K药、T药、I药、B药以及国内的拓益和达伯舒相继上市，一向对各路治疗都波澜不惊的小细胞肺癌，在肿瘤免疫治疗的热潮下也泛起阵阵涟漪。

　　免疫治疗经历100多年的沉浮，2011年随着首个免疫检测点抑制剂Yervoy的获批，迎来了新一轮的研究热潮，免疫检查点阻滞治疗作为免疫治疗中的重要的一员，成为肿瘤治疗领域最耀眼的明星，在多种肿瘤中都有不俗表现。短短几年O药、K药、T药、I药、B药以及国内的拓益和达伯舒相继上市，为晚期癌症患者带来了希望。而一向对各路治疗都波澜不惊的小细胞肺癌，在肿瘤免疫治疗的热潮下也泛起阵阵涟漪。

　　根据新药研发监测数据库(CPM)显示，在全球范围内目前已上市的小细胞肺癌治疗药物共有15款，除O药、K药以及T药外，其余均为十几年前上市的药品。

　　小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)是肺癌中侵袭性最强的亚型，约占肺癌的14%，SCLC倍增时间短，病情进展迅速，早期出现转移，尽管SCLC对放化疗敏感，但复发耐药不可避免的发生，并且以依托泊苷和铂类药物为基础的一线治疗方案多年未曾变化，因此改善SCLC的治疗一直是临床面临的棘手的问题。

　　OPDIVO，纳武利尤单抗

　　2018年8月17日，Opdivo获批作为二线疗法，用于接受过铂类药物化疗以及至少接受过一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者，是近20年来首个获批的SCLC新药。作为获批依据的CheckMate032研究中SCLC队列患者的ORR为12%，在产生缓解患者的中位应答持续期为17.9个月。

　　CheckMate032主要评估O药单用或联合伊匹木单抗(ipilimumab)治疗复发性SCLC的有效性和安全性。O药联合伊匹单抗在早期治疗队列中有较好的疗效和耐受性，且与PD-L1表达或患者对铂类的敏感性无关。

　　美国国家综合癌症网络指南(NCCN)2017年将O药±伊匹木单抗作为复发SCLC二线治疗的推荐方案之一。

　　随后，2017年ASCO报道了CheckMate032研究随机扩增队列的报告。结果显示，无论患者有无PD-L1表达或对铂类的敏感性如何，均可以观察到持久的疗效;安全性与既往联合方案的研究结果一致。

　　另外，正在进行的CheckMate451研究III期比较了nivolumab单药、nivolumab联合ipilimumab与安慰剂在广泛期SCLC维持治疗的疗效，试验就SCLC是否进行免疫维持治疗以及选择哪种免疫治疗维持方案进行探索。

　　KEYTRUDA，帕博利珠单抗

　　今天，美国FDA加速批准了K药治疗已经接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法的晚期小细胞肺癌患者。本次批准主要基于KEYNOTE-158的2期临床试验和KEYNOTE-28的1b期临床试验中的综合表现。汇总表显示K药的ORR达到19.3%，2名患者达到完全缓解，14名患者达到部分缓解。得到缓解的患者中，65%的患者缓解持续时间超过18个月。

　　可以看出，K药在晚期SCLC患者中表现出理想的抗肿瘤活性和持久反应，特别是在PD-L1阳性患者中疗效更为显著，与O药显示出了不同的获益人群。

　　另外，2015年ASCO公布了KEYNOTE028研究结果，该研究主要评估对象为初始化疗失败且PD-L1阳性的广泛期SCLC患者，给予K药单药治疗，主要研究终点为ORR。结果显示，20例治疗患者中7例患者部分缓解，ORR为35%，中位缓解时间为8.6周。研究表明K药对于治疗广泛期SCLC具有较好疗效。

　　TECENTRIQ，阿替利珠单抗

　　2019年3月18日，Tecentriq+卡铂+依托泊苷被FDA批准用于广泛期小细胞肺癌的一线治疗。作为批准依据的IMpower133研究中，阿特珠单抗+卡铂+依托泊苷相比安慰剂+卡铂+依托泊苷延长了中位OS(12.3 vs 10.3个月)和中位PFS(5.2 vs 4.3个月)。

　　T药组对疾病的控制时间较对照组更长，这是免疫治疗SCLC里程碑式的进展。IM?power133成为20多年来首次显示在一线治疗获得OS大幅改善的针对ES-SCLC的免疫组合疗法III期试验方案，这将可能成为一线治疗广泛期SCLC的新标准。

　　IMFINZI，德瓦鲁单抗

　　从2016年开始I药也在SCLC领域开展研究，研究策略是从二线治疗向一线治疗发展，以联合治疗为主，尤其是双免疫联合治疗其他治疗。比如与Tremelimumab联合化疗一线治疗广泛期SCLC的Ⅲ期研究，与Tremelimumab联合放疗治疗复发SCLC的Ⅱ期研究，另外联合在DNA修复中发挥重要作用的PARP抑制剂奥拉帕尼治疗实体瘤(包括SCLC)的Ⅰ期/Ⅱ期研究(MEDIOLA)正在如火如荼开展。

　　2017年WCLC公布了MEDIOLA研究结果。研究纳入38例SCLC患者，其中1例PR，1例CR，12周DCR为29%。研究认为，联合奥拉帕尼治疗SCLC具有良好的耐受性，可能有长期的临床获益。

　　2018年ASCO公布了I药单药用于广泛期SCLC的临床研究，纳入21例(其中20例经治)广泛期小细胞肺癌患者。结果显示，ORR为9.5%，2例PR，DCR为14.3%。有效的患者中，1例初治患者疗效持续14.6个月，另1例(铂类耐药既往三线化疗后)疗效持续了25.5个月以上。中位PFS为1.5个月，12个月的PFS率为14%，中位OS为4.8个月，12个月的OS为27.6%。虽然小样本研究，但是研究结果展现了durvalumab在广泛期SCLC的初步疗效。

　　同期还公布了联合tremelimumab用于广泛期SCLC治疗的安全性和有效性的临床研究。研究中纳入30例既往接受过全身治疗的患者(治疗中位数为2)。最终结果显示经确认的ORR为13.3%，中位缓解持续时间为18.9个月，中位PFS为1.8个月，中位OS为7.9个月，12个月OS为41.7%。

　　在2019年ASCO年会上公布了Tremelimumab+德瓦鲁单抗±放疗对难治性SCLC的疗效及安全性。该研究仅入组了17例患者，分别入组8例和9例患者，入组患者中位年龄为70岁，14例患者可以进行疗效评估，ORR和DCR分别为14%和35.4%，整体的PFS和OS分别为2.76个月和4.47个月。

　　BAVENCIO，AVELUMAB

　　2017年3月FDA批准了PD-L1抗体avelumab用于治疗默克细胞癌(MCC)的罕见皮肤癌。avelumab在SCLC领域的研究尚未有公布的结果，研究多采用联合策略。根据新药研发监测数据库(CPM)显示，PAVE研究使用avelumab联合化疗用于晚期SCLC患者一线治疗的单臂开放标记II期研究，纳入了55例SCLC患者，其结果将为SCLC一线治疗带来新思路。

　　一项正在进行的名为JAVELINMedley的研究，是avelumab联合其他免疫调节剂治疗局部晚期或转移性实体瘤成年患者的II期开放标签、多中心研究，评价其安全性、临床活性等。其中在SCLC队列中使用avelumab+utomilumab治疗化疗进展后的SCLC直到疾病进展。期待这些研究结果的公布，为SCLC的治疗提供更多、更有效的治疗选择。

　　国内，也有众多医药企业在进行小细胞肺癌的研究，外企如BMS、罗氏、BI等，国内企业如恒瑞、复宏汉霖、百济神州以及“科创板过会第一股”微芯生物等。

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