BRAF突变型晚期肠癌精准治疗的研究进展和临床实践

　　编者按：一年一度的肿瘤学奥林匹克盛会——2019ASCO大会于当地时间于5月31日至6月4日在大洋彼岸顺利举行。会议吸引了全球百余国家和地区的四万余名肿瘤学者，共同讨论临床肿瘤学新进展。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授，总结和介绍了BRAF突变型晚期肠癌精准治疗的研究进展和临床实践。

　　虽然今年ASCO大会上并没有专门针对BRAF突变型晚期肠癌的研究数据更新，但结合2019年的一系列进展，以及此次ASCO大会口头报告TRIBE-2研究，还有一个继续教育专场的讨论来看，如何使用BRAF突变等新型分子标志物来指导晚期肠癌的精准治疗已经越来越受到重视。

　　BRAF突变是晚期肠癌EGFR单抗的疗效预测指标

　　2019ASCO

　　NCCN指南2019年第一次更新中，关于晚期肠癌治疗更新最大的就是有关BRAF突变的问题。此更新包含了两方面内容，第一个是NCCN指南第一次将BRAF状态作为EGFR单抗的一个疗效预测指标来使用（图1）。BRAF突变是一个已达成共识的预后预测指标，但在此之前，NCCN指南中关于BRAF突变的患者是否应该使用EGFR抑制剂一直存在争议，也就是没有认可BRAF的疗效预测价值。在2019年以前，NCCN都认为BRAF突变是一个预后因素，而不能根据BRAF突变来判断是否使用EGFR单抗。因为在BRAF突变的患者中使用EGFR单抗还是能够带来一些获益的，只是以往的研究认为获益比较小。后来指南逐渐用一种越来越谨慎的口吻来阐述，“BRAF突变的患者不太可能从EGFR单抗的治疗中获益”，到了今年终于正式将其作为一个疗效预测指标来使用。2019年V1版NCCN指南更新，一线EGFR单抗的使用条件限制就从以前的“左半RAS野生型”更新为“左半RAS/BRAF双野生型”。究其原因，主要是越来越多的数据表明BRAF突变的患者单独使用EGFR单抗，获益甚微。

　　第二个更新则是BRAF突变型晚期肠癌后线治疗全面精准化，BRAF抑制剂联合EGFR单抗是核心。这是最近几年业界在精准医学道路上取得的众多成绩对临床实践的改变，对BRAF突变的患者有了更好的治疗方法，即使用以BRAF抑制剂为核心的联合治疗，如BRAF抑制剂+EGFR单抗或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗的治疗。

　　BRAF突变型晚期肠癌的主要治疗推荐

　　2019ASCO

　　2019年更新后的NCCN关于BRAF突变型晚期肠癌的治疗是如何推荐的呢？我给大家做个简单的介绍。首先，BRAF突变的患者由于预后非常差，一线治疗目前最标准的经典治疗还是三药联合安维汀（FOLFOXIRI+BEV），这是基于既往TRIBE研究的亚组分析给出的推荐，而今年ASCO年会口头报告TRIBE2研究更新了总生存数据（图2），也支持这样的一个群体更能从三药+安维汀的治疗里获益；如果患者不能承受三药化疗，就用两药化疗联合安维汀（FOLFORI/FOLFOX/CAPOX+BEV），所以BRAF突变型晚期肠癌一线治疗还是标准化疗联合安维汀，这样能够让患者获得最大的生存获益。

　　图2.TRIBE2研究总生存数据（2019ASCO；abs.3508）

　　一旦这些治疗失败后，患者进入后线（二/三线）治疗，NCCN指南推荐使用以BRAF抑制剂联合EGFR单抗为核心的精准治疗模式，共分两类：BRAF抑制剂+EGFR单抗，或BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR单抗。第一类精准治疗模式的代表就是VIC方案，SWOGS1406这个研究证实BRAF突变型患者标准治疗失败后，在伊立替康+西妥昔单抗基础上联合BRAF抑制剂维罗非尼能够取得比较好的疗效。分析其治疗原理，个人认为迄今为止EGFR通路是晚期肠癌唯一被证实的驱动基因突变的信号通路，抗EGFR治疗应该仍是基础。而对于其下游通路信号BRAF突变的治疗，以前的理解可能是错误的，那就是单纯抗BRAF。业界当开发出针对BRAF的抑制剂，并且在黑色素瘤取得了很大成功后，大家都在想能不能把维罗非尼单药治疗应用在BRAF突变的肠癌，结果证实是不对的，单纯靠BRAF抑制剂不行，把BRAF靶点阻断后还要再回到源头，从上游源头上再来阻断EGFR通道，所以VIC方案才取得了成功。在这个基础上再进一步的研究，发现如果伴有同时阻断更下游的MEK通路可能效果更好,这就是第二类精准治疗模式-BRAF抑制剂+Mek抑制剂+EGFR单抗，该类治疗模式是基于BEACON等研究取得的针对三靶点（EGFR/BRAF/MEK）联合用药的成功结果。

　　图3.晚期/转移性肠癌系统治疗（NCCN结肠癌指南2019.V1）

　　遗憾的是目前BRAF抑制剂达拉非尼和Encorafenib，以及MEK抑制剂曲美替尼和binimetinib均还没有在国内上市，这些药目前在FDA注册的适应证均为BRAF突变型黑色素瘤。但是我们相信在不久的将来，这些药都会上市。我个人就在门诊处理过两个这样的病例。患者到香港自费购买达拉非尼和曲美替尼，然后再联合西妥昔单抗。患者的治疗反应还是非常好的，到了末线治疗的PFS时间相对比较短，大概四个月多一点。无论如何，这些研究进展和临床实践告诉我们，精准医学已经改变了我们整个晚期肠癌的治疗理念。而在BRAF突变型晚期肠癌末线治疗的更新，更是继基于RAS检测筛选EGFR单抗优势人群之后，临床试验及临床实践中如何在生物标志物指导下开展精准治疗的完美演绎及经典范例。

　　来源：《肿瘤瞭望》编辑部