白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，又取得哪些新进展？| EHA 2019

　　近日，欧洲血液病学会（EHA2019）在荷兰阿姆斯特丹召开。作为血液学领域规模最大的国际会议之一，今年的年会上又有哪些重磅研究结果公布呢？

　　CLL14研究：Venetoclax+Obinutuzumab为慢性淋巴细胞白血病患者带来更优选择；

　　CASSIOPEIA研究：加用Daratumumab可显著改善新诊断多发性骨髓瘤患者预后；

　　急性髓细胞白血病：可检测残留病变增加移植后复发风险。

　　01、CLL14研究：Venetoclax+Obinutuzumab为慢性淋巴细胞白血病患者带来更优选择

　　3期CLL14研究结果显示，对于有合并症的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，与苯丁酸氮芥+Obinutuzumab的标准疗法相比，Venetoclax+Obinutuzumab的联合方案能够显著改善无进展生存（PFS），为CLL患者提供了一种有效的无化疗方案。而且，与CLL其他治疗选择需要持续治疗不同，该联合方案只需要治疗12个月，为患者带来了切实的获益。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》。

　　CLL14研究共纳入432例有合并症的未经治CLL患者，随机分至苯丁酸氮芥+Obinutuzumab组（对照组）或Venetoclax+Obinutuzumab组（试验组）。患者中位年龄为72岁，中位疾病累计评分表评分为8分，与CLL患者的一般情况一致；中位肌酐清除率为66.4ml/min。

　　研究中位随访24个月，试验组的PFS率为88.2%，对照组为64.1%（HR0.35，P<0.0001）（图1）。重要的是，在所有相关亚组中，包括免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变的亚组患者，都观察到PFS改善。

　　图1两组患者PFS

　　此外，在治疗完成3个月后，试验组的外周血微小残留病变（MRD）阴性率为76%，显著高于对照组的35%（P<0.0001）；同样，试验组的骨髓MRD阴性率也显著高于对照组（57%vs17%，P<0.0001）。

　　总体而言，试验组达到外周血MRD阴性的患者中，有75％也达到骨髓MRD阴性，而对照组的这一比例为49％。在治疗完成后12个月，试验组有81%的患者维持MRD阴性，而对照组只有27%。

　　试验组和对照组发生3/4级中性粒细胞减少的患者比例分别为52.8%vs48.1%，3/4级感染为17.5%vs15.0%，全因死亡为9.3%vs7.9%，均无显著差异。

　　02、CASSIOPEIA研究：加用Daratumumab可显著改善新诊断多发性骨髓瘤患者预后

　　3期CASSIOPEIA研究结果显示，对于适合自体干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（MM）患者，在标准治疗方案的基础上加用Daratumumab（D）可显著改善肿瘤反应深度、PFS，且安全性可接受。研究发表在《柳叶刀》。

　　研究人员表示，该研究首次表明诱导和巩固治疗方案添加单克隆抗体对于可移植患者有效且耐受良好，支持该方案作为适合ASCT的新诊断MM患者的一种新标准疗法。

　　该研究从2015-2017年共纳入1085例适合移植的、年龄＜66岁的患者，随机分至D+VTd（硼替佐米、沙利度胺和地塞米松）组（n=543）或仅VTd组（n=542）。

　　在研究第一部分，VTd组患者在移植前接受4个周期VTd（28天一个周期），在移植后接受2个周期VTd；D+VTd组患者在前两个周期，以16mg/kg的剂量输注D、每周一次，之后每2周输注一次。研究第二部分正在进行中。

　　研究第一部分的结果显示，在移植后100天时，D+VTd组（29%）的严格完全缓解率明显高于仅VTd组（20%）（OR1.60，P=0.001）（表1）。

　　表1移植后100天肿瘤缓解情况和MRD状态

　　自首次随机分组后的中位随访时间为18.8个月，D+VTd组的PFS率明显优于仅VTd组，HR为0.47（P<0.0001），表明D+VTd组患者疾病进展或死亡的风险降低了53%。两组18个月PFS率分别为92.7%和84.6%，均未达到中位PFS。

　　此外，D+VTd组的完全缓解率（38.9%vs26.0%，P<0.0001）、极佳部分缓解率（83.4%vs78%，P=0.02）和MRD阴性率（63.7%vs43.5%，P<0.0001）也更好。

　　两组中位总生存（OS）率均无法评估，但D+VTd组OS率有改善的趋势（HR0.43），24个月OS率为97%。

　　D+VTd组和仅VTd组最常见的3/4级治疗中出现的不良反应（≥10%）为中性粒细胞减少（27.6%vs14.7%）、淋巴细胞减少（17.0%vs9.7%）、口腔炎（12.7%vs16.4%）和血小板减少（11.0%vs7.4%）。D+VTd组有35.4%的患者发生输注相关不良反应，其中4%为3/4级。

　　03、急性髓细胞白血病：可检测残留病变增加移植后复发风险

　　一项对3期0901试验的最新分析发现，对于急性髓细胞白血病（AML）患者，在骨髓移植前存在可检测残留病变显著增加接受减低强度清髓性预处理方案的患者的复发风险。

　　研究人员表示，该研究首次在随机临床试验中证实，有可检测残留病变的AML患者选择不同的治疗方案会影响生存。

　　之前有研究显示，在异体造血干细胞移植前使用减低强度的预处理方案，而非通常的高强度清髓性预处理方案，对于某些AML患者产生了令人鼓舞的结果，并且降低了缓解期AML的毒性反应。

　　然而，在之前报告的3期0901临床试验中，低强度组的复发率明显升高。该研究由于高强度组的明确生存获益而提前终止。

　　在EHA2019年会上报告的该试验最新分析探索了增加复发风险的因素。研究人员共分析了0901试验中188例AML患者的预处理样本。结果发现，高强度组和减低强度组分别有31%和33%的患者没有提示可检测残留病变的基因变异。在这些患者中，两组后续生存率没有差异，3年OS率分别为58%vs65%（P=0.98）。

　　然而，在预处理前存在提示可检测残留病变的基因变异的患者中，高强度组的3年OS率相比减低强度组显著改善（61%vs44%P=0.02）。

　　总体上，在经历复发的患者中，76%在预处理前存在至少一个可检测的基因变异。

　　在校正混杂因素后，有提示可检测残留病变的基因变异患者中，与接受高强度预处理相比，接受减低强度预处理的复发风险增加近5倍（HR5.98，P<0.001），无病生存（HR2.80，P<0.001）OS（HR2.16，P=0.003）也显著缩短。

　　参考资料

　　[1]https://www.medscape.com/viewarticle/914547

　　[2]VenetoclaxandObinutuzumabinPatientswithCLLandCoexistingConditions.NEnglJMed2019;380:2225-2236.

　　[3]https://www.medscape.com/viewarticle/914480

　　[4]Bortezomib,thalidomide,anddexamethasonewithorwithoutdaratumumabbeforeandafterautologousstem-celltransplantationfornewlydiagnosedmultiplemyeloma(CASSIOPEIA):arandomised,open-label,phase3study

　　[5]https://www.medscape.com/viewarticle/914433

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