PARP抑制剂+抗PD-1抗体，秒杀乳腺癌和卵巢癌！

　　PARP抑制剂+抗PD-1抗体强强联手能打败三阴性乳腺癌吗？CDK4/6抑制剂+内分泌治疗会碰撞出怎么样的火花？早期乳腺癌患者应该选择哪种手术？

　　提要

　　PARP抑制剂：成功实现乳腺癌、卵巢癌双杀！

　　CDK4/6抑制剂：延长HER2阳性患者生存期！

　　乳癌手术比拼：早期乳腺癌患者应该选哪种？

　　01、PARP抑制剂：成功实现乳腺癌、卵巢癌双杀！

　　单独使用聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PRAP）抑制剂或抗程序性死亡受体-1（PD-1）抗体治疗晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的疗效有限。因此，最近人们尝试让两种传奇药物强强联手，治疗转移性晚期TNBC。同时，由于卵巢癌常对铂类化疗产生耐药性，因此人们同样尝试了使用这一联合方案治疗复发性卵巢癌。包含了两种肿瘤的TOPACIO/KEYNOTE-162研究结果发现，这一方案对于晚期TNBC以及复发性卵巢癌均具有相当疗效。研究均发表于JAMAOncology.

　　乳腺癌部分的研究共纳入了55名TNBC患者，使用PRAP抑制剂Niraparib和抗PD-1抗体帕博利珠单抗治疗，随访了12.4个月。在被纳入研究的55名患者中，5名获得了部分缓解，13名患者疾病稳定，24名患者出现了病情进展。在47名可以评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为21%，相当于10名患者；疾病控制率（DCR）为49%，意味着23名患者对治疗有反应或疾病稳定（图1）。

　　在15名具有BRCA突变的患者中，ORR为47%（7名），DCR为80%（12名），中位无进展生存期（PFS）为8.3个月；在27名BRCA野生型患者中，ORR为11%（3名）；DCR为33%（9名），中位PFS为2.1个月（图2）。

　　研究过程中最常见的3级或以上不良反应是贫血（18%）、血小板减少（15%）和疲劳（4%）。此外，有15%（8名）患者有免疫相关的不良反应，其中4%（2名）为3级不良反应。

　　卵巢癌部分的研究1期纳入了14名患者，在确定了2期研究的用药剂量之后，继续在2期纳入了62名患者。结果显示，在复发性卵巢癌患者中，无论铂类化疗反应、生物标志物或之前的贝伐珠单抗治疗，两者的联合治疗均显示出了良好的抗肿瘤活性（图3）。两者联合治疗的疗效在未携带BRCA突变或无同源重组缺陷（HRD）患者中也优于其中任意一种单独使用。

　　同时发表的评论文章指出，两项研究均显示出两者联合治疗的效果可能优于目前的标准化疗或单独使用任何一种药物，其他一系列的研究则有可能进一步阐明两种药物在临床治疗中的协同效果。靶向DNA修复和免疫检查点两大途径在肿瘤治疗的重要性已经获得了临床前以及临床数据的充分支持，下一步则需要更大规模的随机临床试验，使用生物标志物组合来识别出最可能从这些治疗中获益的患者。

　　02、CDK4/6抑制剂：延长HR阳性患者生存期！

　　细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）的信号传导与乳腺癌细胞的持续生长以及激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的对于内分泌治疗的抵抗有关。最近的MONALEESA-7研究的结果显示，联合CDK4/6抑制剂Ribociclib和内分泌治疗可显著改善绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者的生存。研究发表在NEJM。

　　这项来自于德克萨斯大学MD安德森癌症中心3期临床试验的结果先前已经在Lancet上发表。结果显示，在绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者的内分泌治疗中加入Ribociclib能够有效延长患者的PFS（图4）。而此次研究则更关注了患者的总生存期（OS）（图5）。

　　本次共纳入了672名患者，Ribociclib+内分泌治疗组有335名患者，安慰剂+内分泌治疗组有337名患者，其中安慰剂组目前不幸死亡的患者比例更高（24.8%vs32.3%）。42个月时的分析结果显示，Ribociclib组的OS率较安慰剂组更高（70.2%vs46.0%），死亡风险降低29%(HR0.71，95%CI0.54-0.95；p=0.00973)。

　　在接受芳香化酶抑制剂治疗的亚组分析中，Ribociclib组的死亡风险同样下降了30%（0.70，0.50-0.98），但使用他莫昔芬治疗患者的改善不明显（图6）。此外，Ribociclib组患者从随机化到接受二线治疗或死亡之间的间隔也更长，提示疾病的进展或死亡发生得更慢（0.69，0.55-0.87）。

　　研究发现，用药最常见的毒性反应是中性粒细胞减少，Ribociclib组的发生率明显高于安慰剂组（63.5%vs4.5%），肝胆毒性的发生率也较高（11%vs6.8%）。不过，随着用药时间的延长至2年，Ribociclib组并没有出现新的毒性反应。

　　本次研究的作者DebuTripathy（图7）指出，年轻女性的乳腺癌较绝经后女性更容易进展，带有更多的遗传改变。这一研究证实，CDK4/6抑制剂在绝经前后的晚期HR阳性乳腺癌患者中的疗效相似，证实了在治疗中添加Ribociclib的价值，为绝经前的年轻患者提供了一种急需的治疗方法。

　　03、乳癌手术比拼：早期乳腺癌患者应该选哪种？

　　早期乳腺癌是指I期和II期乳腺癌T1-2N0-1M0的乳腺癌患者，占新诊断乳腺癌的约30%。早期乳腺癌的治愈率可达96%-98%，其中手术是早期乳腺癌的主要治疗方法，但手术方式繁多，令人眼花撩乱。最近来自中国的网状荟萃分析结果则对这些术式进行了梳理，比较了各类术式并向早期乳腺癌患者给出了建议。研究发表于JNCI。

　　这项来自陆军军医大学西南医院的研究荟萃了11种不同的手术方案（图8），包括34项研究、2.3万名患者的13个术后OS直接比较和32项研究、2.2万名患者的17个术后无病生存期（DFS）直接比较，使用随机效应网络荟萃分析对不同术式的术后风险进行了评估。

　　结果显示，乳房切除术（M）+放射治疗（RT）后的OS和DFS累计排序概率-秩次曲线（SUCRA）下面积最大，提示这一手术相对最为安全（图9）。与其他手术治疗相比，保乳手术（BCS）+腋窝淋巴结取样（ANS）+RT的组合几乎要达到了劣性检验的边缘，几乎就要判定这一术式可能给患者带来更多的风险，同时与不良的OS预后有关。

　　网络荟萃分析时，未发现BCS+前哨淋巴结活检（SLNB）+RT与BCS+SLNB+术中放疗（IORT）两种组合之间的显著差异。

　　研究显示，考虑到良好生存预后，早期乳腺癌患者选择乳房切除术+放射治疗比显然比其他手术方案更安全。不过，在无法接受乳房切除的患者中，应该在保乳手术后采用前哨淋巴结活检，而不是腋窝淋巴结取样。在接受了前哨淋巴结活检的患者中，术中放疗的疗效并不优于术后放疗。

　　研究人员指出，此次研究是第一个比较早期乳腺癌患者手术后生存预后的网状荟萃分析，能够帮助患者在治疗中做出更为明智的选择。乳房切除术+放射治疗应该作为患者的一线治疗方案，但对于选择保乳手术收手术的患者而言，则应该接受前哨淋巴结活检。

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