O药较索拉非尼OS延长趋势明确，惜未达统计显著性

　　风光无限的免疫肿瘤治疗这半年在消化道肿瘤界闯荡得有点波折。

　　2月，帕博利珠单抗（K药）对比安慰剂的肝细胞癌二线III期研究KEYNOTE-240铩羽而归；4月，其单药或联合化疗对比单纯化疗的胃癌一线研究KEYNOTE-062又再次失利。

　　而帕博利珠单抗的老对头纳武利尤单抗（O药）虽然前脚刚刚在ASCO公布了CheckMate-040免疫联合治疗经治肝细胞癌患者ORR达31%的好消息；后脚竟然在众人寄予厚望的肝细胞癌一线与索拉非尼头对头比较的CheckMate-459研究里滑铁卢了。

　　这不禁让人疑虑，免疫治疗在消化道癌症，尤其是肝细胞癌的治疗之路还能走多远？

　　回答这个问题之前，我们先来看看关注度最高的两组研究的结果：

　　III期KEYNOTE-240研究纳入的是既往经索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，对照组采用的是安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗组OS结果表现出改善，但未达到统计学显著差异（HR=0.781[95%CI:0.611-0.998];p=0.0238）；PFS结果也具有方向上的优势，但未达统计学显著优势（HR=0.78[95%CI:0.61-0.99];p=0.0209）。由于OS和PFS未能达到优越性，因此未对关键次要终点ORR进行正式评估。

　　III期CheckMate-459研究纳入的是初治肝细胞癌患者，对照组采用的是目前的标准治疗方案索拉非尼。根据初步结果，按照预先指定分析，主要终点总生存期（OS）未达到统计学显著性（HR=0.85[95%CI:0.72-1.02];p=0.0752），但结果显示，相较于索拉非尼，接受纳武利尤单抗治疗的患者呈现出明确的OS延长趋势。

　　当然，这里要指出的是，两个临床试验在试验设计、入组人群以及药物剂量等方面截然不同，并不能直接进行横向比较。

　　那么再看看肝癌为什么这么难治？首先，肝癌患者确诊时大多为晚期或中末期。其次，肝癌具有高度异质性。谈手术，大多数患者初诊时就已丧失时机；上化疗，肝癌对化疗药物不敏感；用靶向，肝癌靶点不明确，效果和在其他瘤种中的表现比，并不太好。

　　免疫疗法的出现，一度让肝癌患者看到了希望。这基本要归功于最早在肝癌领域开展的单臂CheckMate-040研究观察到的生存优势。之后也有KEYNOTE-224及SHR-1210两个单臂研究陆续验证了免疫治疗在肝癌上有得发挥。

　　CheckMate-040是一项设计丰富而全面的I-II期、开放、多中心、多队列研究，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性。研究自2012年启动，至今仍在进行中。

　　基于CheckMate-040试验总人群结果，接受纳武利尤单抗一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达到20%，并转化为生存获益，使得中位总生存期（mOS）达到28.6个月，一年生存率达到73%[1]。（详见图1）

　　在二线治疗中，接受过索拉非尼的患者ORR在15%左右，长期获益方面，mOS为15.6个月，一年总生存率为60%（详见图2），两年生存率达33.6%[2]。二线治疗中近半数亚洲患者的治疗反应和生存率亦与总人群相当，ORR达15%，同样观察到长期生存（mOS达到14.9个月，两年生存率为34.5%），且与总人群没有差别[2]。

　　最值得关注的是，试验特别对二线治疗的HBV/HCV阳性亚洲患者数据进行分析，结果显示两者mOS均为14.8个月，生存获益与总人群无异。

　　自2015ASCO会议初次结果报告至今，CheckMate-040研究已在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的肝细胞癌患者中，都证实了纳武利尤单抗的有效性与安全性，这也是为什么大家对CheckMate-459研究如此期盼。

　　但无论如何，科学研究从来都是艰巨的，有成功就有失败。新药研发，是一次承载梦想的巨大投入，是一场去芜存菁的大浪淘沙，它不仅仅与企业相关，更与千千万万亟待挽救的生命有关。每个成功与挫败都是勋章，记载着百折不挠的过往，为更好的未来指明方向。

　　参考文献：

　　[1]El-Khoueiry,A.B.,Sangro,B.,Yau,T.etal.nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial[J].Lancet,2017.Jun24;389(10088):2492-2502.

　　[2]HsuC.,etal.nivolumabinadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC):AsianCohortAnalysisfromtheCheckMate040study.Posterpresentedat2018CSCO.2018Sep.

　　文章源自找药宝典，如有侵权请联系删除