手术切除也会复发，如何延长“治愈”期，靶向免疫来帮忙！

　　吴女士（化名）一位单亲妈妈，肺癌患者。确诊时右上肺病灶已经很大，肺门多站纵隔淋巴转移，当时知道这个消息，犹如晴天霹雳一样震耳欲聋。吴女士咨询过主治医生是否可以手术切除，医生说如果直接做手术，术后平均8-11个月就会出现复发（这是有研究结果的）。那么是否可以考虑化疗呢？严密的临床监测发现术前化疗的有效率只有5%左右，且化疗副作用较大。

　　就在茫然不知所措的时候，上天眷顾她，这个时候国内17个医院都在积极参与由国际著名肺癌专家吴一龙教授牵头，由CTONG(中国胸部肿瘤研究协作组)启动的针对IIIA-N2且EGFR突变肺癌患者的临床招募试验CTONG1103试验，更幸运的是该患者成功入组靶向-手术-靶向治疗组。

　　术前进行了42天的靶向治疗，病灶与转移灶消失70%，随后进行微创手术根除病灶，术后吃1年的厄洛替尼，证实纵隔淋巴转移已经是阴性，连III期病人都不是了！随访3年，直到今年3月也未复发。这个案例着实发人省醒，这是全球首个EGFR突变型肺癌术前靶向治疗的成果，该研究于近日在国际顶级期刊《JCO》发表。

　　下面小编就带大家一起看看靶向和免疫在肺癌的新辅助以及辅助治疗方面的大进展。

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　　肺癌靶向/免疫新辅助治疗篇

　　所谓新辅助治疗，是指手术前进行的抗癌治疗，常用的疗效评价标准是病理学显著缓解率（MPR），即新辅助治疗后经手术切除的肿瘤，显微镜下观察残余的肿瘤细胞比例≤10％。残余肿瘤细胞越少说明肿瘤清除越显著，复发的概率就越低。

　　CTONG1103研究：厄洛替尼vs传统含铂双药，ORR达到54.1%

　　CTONG1103研究是由广东省人民医院吴一龙教授和钟文昭教授牵头进行的全国多中心随机对照II期临床研究，历时8年之久，旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药新辅助治疗IIIAN2期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及安全性，探索了一种靶向新辅助治疗的理念。

　　该研究纳入了72例成功入组的III期N2、潜在可手术且携带19del或21L858R突变的患者，这些患者随机分为两组：靶向治疗组（n=37）厄洛替尼单药，150mg/d，，新辅助治疗6周，术后继续辅助治疗1年；化疗组(n=35)：术前接受2周期吉西他滨(1250mg/m2)联合顺铂(75mg/m2)治疗，术后至多继续接受2周期化疗。

　　研究发现，靶向治疗组和化疗组的ORR分别为54.1%和34.3%，两组的主要病理学缓解率分别为9.7%和0%。

　　PFS分别为21.5个月和11.4个月(HR=0.39;P<0.001)。

　　新辅助治疗期间厄洛替尼和GC化疗组的AE发生率分别为75.7％和88.2％。

　　该试验证实了靶向-手术-靶向的新治疗模式，能有效降低局部晚期肺癌患者达61%的复发风险。

　　随着免疫治疗在晚期NSCLC患者的一线，二线治疗数据的捷报频频，很多药厂自然不会停滞不前，推进免疫检查点抑制剂治疗早期肺癌和局部晚期肺癌患者就是兵家必争之地。PACIFIC研究就是免疫治疗前移的力证，从Ⅳ期推进到Ⅲ期。今年ASCO也报道了几个最具代表性的免疫新辅助治疗的研究结果，给肺癌患者带来获益，达到肿瘤降期并接受手术，让免疫治疗更早应用到肺癌患者的前景令人期待。

　　近日在沪开展的全国肺癌大会上，来自天津医科大学肿瘤医院的王长利教授就此主题进行了专题演讲。目前，多项免疫新辅助研究结果均已出炉。单药、或联合、甚至创造了新辅助免疫+手术+辅助免疫的全程模式。

　　LCMC3：Atezolizumab新辅助治疗，MPR为19%、pCR为5%

　　LCMC3研究是一项atezolizumab（T药，阿特珠单抗）用于IB、II、IIIA和选择性IIIB期的非小细胞肺癌（NSCLC）的II期研究，也是迄今为止样本量最大的新辅助免疫治疗研究，治疗模式为：免疫-手术-免疫。

　　该研究入了101例患者，并入组了7例EGFR阳性和1例ALK阳性患者，其中90例患者完成了手术。患者先接受2个周期Atezolizumab1200mg（第1、22天）治疗后，再行手术切除（第40±10天）。手术有效的患者将继续第二部分的探索性研究，接受Atezolizumab12个月的辅助治疗。主要终点为主要病理缓解（MPR，存活肿瘤≤10%），次要终点包括无病生存（DFS）、客观缓解率（ORR）、总生存（OS）等。

　　结果显示，在接受手术的90例患者中，7%为部分缓解（PR），89%为疾病稳定（SD），40%-50%的EGFR/ALK阳性患者出现病理缓解。而在有效评估的77例患者中，其中15例病理学显著缓解，MPR率19%，4例患者病理学完全缓解，pCR5%,即5%患者切除的肿瘤里面没有存活的肿瘤细胞。

　　Atezolizumab作为新辅助治疗的安全性和耐受性也较好，≥3级的与免疫相关的不良反应发生率为6%，常见不良反应为乏力、发热、食欲减退、转氨酶升高、恶心、腹泻、关节疼痛等。

　　NEOSTAR：O药（nivolumab）±P药（伊匹单抗）新辅助治疗最高达MPR为33%，pCR为29%

　　NEOSTAR研究纳入了44例I-IIIA期可手术切除的早期NSCLC患者，包括腺癌及鳞癌。1:1随机分为O药单药组（n=23）治疗和O药联合P药双免疫新辅助治疗。这些患者术前接受3个周期的O药单药或O药联合P药治疗，治疗后第3-6周内进行手术治疗。研究主要研究终点为MPR，次要研究终点包括pCR、R0切除率、ORR、RFS、OS等。

　　结果显示总体MPR率为25%（单药组vs联合组：17%vs33%），其中18%（8例）患者达到pCR（单药组vs联合组：9%vs29%）。

　　影像学反应方面，总体的ORR为20%，其中O药组ORR为22%，联合组为19%。

　　研究中未发现不可接受的毒性或围手术期发病率/死亡率增加，安全性良好。由此可以得出，纳武利尤单抗+Ipilimumab双免疫联合的疗效优于纳武利尤单抗单药治疗。

　　NADIM：O药联合紫杉醇+卡铂新辅助治疗，术后MPR高达83%

　　这是首个在IIIa期NSCLC患者中探索免疫联合化疗疗效的多中心II期临床研究，此次ASCO更新了数据。研究共纳入46例可手术的IIIA期NSCLC患者，术前给予O药+紫杉醇+卡铂三周期治疗，在第三周期的第21天之后的第3或第4周进行手术，接着给予O药单药辅助治疗一年。研究的主要终点是2年PFS率，次要终点包括降期率、缓解率、疾病进展时间（TTP）、3年OS率、安全性等。

　　研究结果显示：在已经进行手术的41例患者中，34例（83%）病理学显著缓解，MPR率再次刷新高达85.36%，25例（71.4%）病理学完全缓解（CPR）。

　　同时影像学PR率达到72%（33例），CR率为6.5％（3例）。且未有患者因出现PD或安全性问题在术前退出研究。90%的患者新辅助治疗后疾病分期降期，肿瘤侵犯范围缩小。影像学评估结果显示29例患者部分缓解，3例（7%）完全缓解，肿瘤没有了！

　　Checkmate-159：O药单药新辅助治疗，24个月RFS率为70%

　　这是免疫治疗在NSCLC新辅助领域最早开展的一项研究，该研究共入组22例患者，术前每2周一次静脉滴注O药3mg/kg，共2次。20例患者接受手术治疗，且均为R0切除。

　　目前中位随访时间为34.6个月，尚未达到中位无复发生存期（RFS）和总生存期。

　　20例接受手术治疗的患者中15例患者维持无病生存状态，预估24个月RFS率为70%。其长期随访安全性数据再次证实了纳武利尤单抗用于可切除NSCLC新辅助治疗的可行性与安全性。

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　　肺癌靶向免疫辅助治疗篇

　　所谓的辅助治疗是指手术后进行的抗癌治疗，目的在于消灭手术无法切除的微小转移灶，降低复发概率。

　　在全国肺癌大会上，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的徐世东主任就肺癌的辅助治疗给大家做了精彩演讲。

　　首先给大家介绍了目前肺癌辅助治疗的现状，接着就是靶向辅助治疗的研究。

　　ADJUVANT研究：吉非替尼vs长春瑞滨+顺铂辅助治疗，延长DFS期10.7个月

　　谈到肺癌靶向辅助治疗不得不提的就是ADJUVANT（CTONG1104）研究，它是国际上首个头对头比较术后辅助化疗和术后辅助靶向治疗的研究。该研究比较分析了吉非替尼对比长春瑞滨+顺铂辅助治疗II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌III期临床试验的重磅研究结果。ADJUVANT研究（CTONG1104）达到了主要研究终点（DFS）。

　　与化疗治疗组相比，接受吉非替尼治疗组患者能够延长DFS期10.7个月（28.7个月对18.0个月），风险比（HR）为0.60，P=0.005，肿瘤复发风险下降40%。3年DFS率也在吉非替尼治疗组得到显著提高（34.0%对27.0%，P=0.013）。

　　ADJUVANT研究（CTONG1104）结果证实，吉非替尼辅助治疗应该作为伴EGFR突变的II-IIIA期肺癌患者的辅助治疗选择。该研究结果再次引起了全球肺癌专家的高度关注。

　　EVAN研究：厄洛替尼vsNP化疗辅助治疗，DFS延长近2年！

　　除此之外，还有就是EVAN研究，该研究是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较厄洛替尼对比NP方案辅助治疗对IIIA期NSCLC完全切除术（R0）后患者的疗效和安全性。

　　该研究纳入102例IIIA期NSCLC患者（具有EGFR19或21外显子活化突变）R0切除术后随机分为两组：实验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、QoL、探索性分子标志物分析等。

　　ITT人群中，厄洛替尼治疗组2年DFS率显着提高：厄洛替尼组为81.35％，NP组为44.62％，P<0.001。3年DFS率继续保持相似的趋势（54.24％vs19.83％，P=0.011）。厄洛替尼组与NP组相比，DFS显着延长，中位DFS分别为42.41个月vs20.96个月，HR＝0.268，P<0.001。

　　帕博利珠单抗辅助治疗可手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌，24.3%患者疾病降期

　　一项II期临床研究评估了新辅助同步放化疗后再行手术的IIIA-N2期非小细胞肺癌患者辅助帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性。

　　研究入组了37例患者接受治疗，治疗方案如下：放疗+低剂量紫杉醇+顺铂周疗→手术切除→术后静滴帕博利珠单抗，最多2年。

　　研究结果显示，新辅助同步放化疗后9例（24.3%）患者疾病降期，目前中位无复发生存期尚未达到，即超过一半的患者仍未复发。

　　未来能否将免疫治疗用于可手术患者，早已开始研究尝试，其中最著名的就是BR31研究，该研究中对手术治疗后的患者给予Durvalumab维持治疗，这项大型临床研究需全球入组1300余例患者，中国CTONG也参与了这项研究，目前全球已经入组1100余例患者，预计在2019年10月结束入组，但因为术后辅助治疗研究需时较长，预计入组结束后还要2～3年才有结果公布。

　　reference:

　　ZhongWZ,ChenKN,ChenC,etal.ErlotinibVersusGemcitabinePlusCisplatinasNeoadjuvantTreatmentofStageIIIA-N2EGFR-MutantNon–Small-CellLungCancer(EMERGING-CTONG1103):ARandomizedPhaseIIStudy.JClinOncol.2019Jun13:JCO1900075.doi:10.1200/JCO.19.00075.

　　2017ASCO

　　2017WCLC

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