加剧间质性肺炎，肝癌乐伐替尼这一AE要注意！

　　目前有三种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被批准用于治疗不可切除的肝细胞癌（HCC）患者，分别是索拉非尼，瑞戈非尼和乐伐替尼。索拉非尼是肝癌史上第一个靶向药物，被批准一线治疗肝细胞癌患者（HCC）。紧跟其后的就是瑞戈非尼，根据RESORCE研究，2017年瑞戈非尼十年破冰成为肝癌史上第二个靶向药物。2018年，乐伐替尼又凭着REFLECT试验,被FDA批准治疗索拉非尼不耐受的肝癌患者。因为乐伐替尼在亚洲人群的结果更是优于索拉非尼，所以CFDA批准其一线治疗无法手术切除的HCC患者。众所周知的TKI不良事件包括手足综合征，腹泻，食欲不振，高血压，疲劳和蛋白尿等。然而，关于TKI引起间质性肺炎的报道并不详细。今天，我们给大家分享一例59岁男性HCC患者，使用瑞戈非尼治疗期间被怀疑，随后用乐伐替尼治疗加据间质性肺炎的案例。该病例强调在使用TKI期间有必要观察患者的呼吸状况并进行影像学检查以监测不良事件。

　　患者基本情况：

　　患者，男，59岁，HBV相关无法切除的肝癌患者，无肺病史，酒精史，吸烟史45包/年，没有抗病毒治疗史。

　　既往治疗：

　　1.TACE或TAI治疗：确诊后的15个月之间，患者用顺铂（CDDP）做了6次经动脉血栓栓塞和/或经动脉灌注化疗（TAI），疗效评价为部分反应PR，但是在第7次TAI治疗中，发现患者对顺铂过敏。血清HBV-DNA水平为5.9log10IU/mL。因此，恩替卡韦治疗。

　　2.索拉非尼治疗：因为Child-Pugh-A，ECOG-0，所以患者开始索拉非尼治疗（800mg/d）,治疗2个月发现疾病进展。肝内病灶增大且出现左肺转移（1a,b）。

　　3.瑞戈非尼治疗：因索拉非尼治疗进展，患者开始使用瑞戈非尼治疗（160mg/天），除2级手足综合征和3级高血压外，未观察到显着的不良事件。但是2个月之后，CT发现肝内病灶和肺转移灶都增大（图1d，e），于是停止使用瑞戈非尼。同时CT发现两个下肺野都有网状阴影（图1f），但不需要特殊治疗，因为患者没有呼吸道症状。

　　4.乐伐替尼治疗：患者体重为64公斤。入院前一个半月开始服用12mg/天的lenvatinib，在入院前2周获得部分反应，肝内病变大小和CT肺转移减少（图1g，H）。但是由于出现3级困难呼吸而停止lenvatinib疗法。但胸部CT显示两个下肺野中的眼球阴影增加（图1i）。开始出现有症状的间质性肺炎。

　　类固醇脉冲输注治疗：

　　治疗前体检排除自身感染性肺炎,没有特异性自身抗体提示胶原疾病相关的间质性肺病检测呈阳性。没有观察到黄色痰，在血液和痰培养物中检测到致病原体，并且在CT上没有显示感染性肺炎的肺叶或支气管模式的图像。

　　由于在瑞戈非尼给药期间出现间质阴影，并且在从瑞戈非尼转换为乐伐替尼治疗后出现呼吸道症状后，因此考虑了这些药物引起的急性间质性肺炎.

　　500mg/天甲基强的松龙进行类固醇脉冲输注治疗3天，用40mg/天泼尼松龙进行随访治疗。在开始类固醇治疗的1周内，SpO2增加至98％，努力时呼吸困难也改善，并且两个下肺野中的网状阴影密度降低并且在CT上变得不清楚（图1j）。

　　医院第19天的实验室检查显示LDH值降至487U/L，KL-6值也降至909U/mL。由于恩替卡韦治疗，在类固醇治疗期间血清HBV-DNA水平保持在<1.0log10IU/mL。每2周逐渐减少类固醇的剂量，并且他在第32天出院（图2）。

　　其实这已经不是第一次发现乐伐替尼引起间质性肺炎，既往也已经报道过乐伐替尼引起间质性肺炎的案例。一位不明原发灶的鳞状细胞癌患者使用乐伐替尼效果很好，但却导致了间质性肺炎，患者不得已而停药，是第一个使用乐伐替尼导致的间质性肺炎报道，参考文献2。

　　所以在给予TKI时，除了监测发生频繁的不良事件，例如手足综合征，腹泻，食欲不振或高血压，还需要在TKI治疗期间注意呼吸状况和胸部图像的变化。当怀疑间质性肺炎出现TKI不良事件时，应立即停止服用该药，并且必须毫不犹豫地开始使用类固醇治疗。

　　参考文献：

　　1.Interstitialpneumoniasuspectedduringregorafenibadministration

　　andexacerbatedbysubsequenttherapywithlenvatinib

　　forunresectablehepatocellularcarcinoma

　　2.ReikoKimura-Tsuchiya，etal.,ACaseofSquamousCellCarcinomaofUnknownPrimarythatRespondedtotheMulti-TyrosineKinaseInhibitorLenvatinib，CaseRepOncol2018;11:75–80

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