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2019肺癌六大靶向新药,高效、攻坚,未来不可忽视的新星!

发表时间:2019-07-06 21:09:00

  随着2019ASCO、2019全国肺癌等大会的开展,肺癌分子靶向研究进展飞跃,近期大会报道了两大种类的靶向药物着实让人眼前一亮:一是常见突变的靶向药竞相追逐高疗效、二是难治突变的新药出世。


  ▼


  高效靶向药竞相追逐


  1.TAK-788治疗EGFR20ins晚期NSCLC,疾病控制率达86%,媲美波奇替尼


  大约有6%的EGFR突变患者为20插入突变(ins),EGFR20ins突变的患者对普通的TKI疗效不是很好,目前尚无批准的药物。2019ASCO大会报道了TAK-788(EGFR/HER2抑制剂)治疗EGFR20ins晚期NSCLC的1/2期研究结果。这些28例患者中有43%伴脑转,18%用过靶向治疗,61%用过PD1免疫治疗。


  结果显示,总体ORR为43%,其中脑转患者ORR为25%,无脑转为56%。总体DCR为86%,脑转患者DCR67%,无脑转达到100%。


  总体人群中位PFS为7.3个月,脑转患者中位PFS为3.7个月,无脑转患者为8.1个月。


  TAK-788的疗效可以媲美同时在2019ASCO大会更新的波奇替尼对EGFR20ins的疗效,对于44例EGFR20ins的肺癌患者,经确认的ORR为43%。DCR为97.72%。


  2.Repotrectinib治疗晚期ROS1阳性的NSCLC患者,ORR最高达82%,超过劳拉替尼


  TurningPoint公司开发的repotrectinib是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变,杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞,因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC,以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。


  名为TRIDENT-1的1/2期临床试验结果显示,对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib达到的总缓解率(ORR)为82%。2018WCLC报道的劳拉替尼治疗ROS1+NSCLC的Ⅱ期试验结果显示,劳拉替尼对于对于未接受过TKI治疗的患者,ORR为61.5%。


  对于曾经接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者,repotrectinib的ORR达到32%,而劳拉替尼对曾经接受过TKI治疗的患者的ORR为26.5%。无论是一线、后线,纵向比较发现,repotrectinib的疗效更高一筹。


  3.BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC,DCR为96%,疗效接近LOXO-292


  BLU-667是由BlueprintMedicinesCorporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。2019ASCO会议上,研究者更新了ARROW研究中BLU-667治疗RET融合阳性NSCLC患者的进一步研究结果。


  在48名有可测量病灶且至少进行过一次随访评估的患者中,客观缓解率(ORR)为58%(95%CI:43%-72%,1例CR,27例PR,18例SD,2例PD)。疾病控制率(DCR)为96%(46/48)。在既往接受过铂类化疗的35名患者中,其ORR高达60%(1例CR,20例PR,14例SD),DCR为100%。


  研究结果显示,BLU-667具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性,在RET融合阳性晚期NSCLC患者中具有良好的耐受性。疗效接近早在2018ASCO大会就公布了另一种高效的RET抑制剂LOXO-292,对RET+NSCLC患者的ORR达到77%。


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  难治靶点的春天


  4.AMG510后线治疗KRAS+NSCLC,DCR为100%


  KRAS突变可见于各癌种(1-3%),在非小细胞肺癌(NSCLC)中占了13%,在结直肠癌(CRC)占了3%,目前还没有获批靶向药,是临床治疗难点。KRAS最常见突变类型为G12C。本次ASCO现场爆出了AMG510这个新药,治疗KRAS突变多癌种疗效惊人,引起轰动。


  该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC及19例CRC。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。


  结果显示,总体人群的ORR(客观有效率)为17.24%,DCR(疾病控制率)为79.31%,并且疗效持续长久。


  重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。


  5.U3-1402针对HER3靶点挽救TKI耐药,DCR达100%


  在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3(ERBB3)表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI(包括1/2代TKI及奥希替尼)之后疾病进展。


  结果表明,在能够接受评估的16名患者中,所有患者的肿瘤都有减小,中位减小比例为29%,DCR达到100%!重点是,U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活(包括C797S、HER2、CDK4)都有疗效。


  6.JNJ-372对EGFR各难治突变亚型均有效,后线保底


  JNJ-372(JNJ-61186372)是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作,基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。


  试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者,其中包括了58例EGFR三代药耐药患者,27例EGFREXON20插入突变患者。在第一个28天周期内,NSCLC患者每周接受一次JNJ-372(140~1400mg)静脉注射,之后每周两次。


  58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%,16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变,3例MET扩增,5例其它耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。27例EGFREXON20插入突变患者的ORR为30%,8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。总的来说,JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效,包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。


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