靶向耐药后无继发突变，怎么利用免疫，周彩存教授携临床案例授讲！

　　对于一线EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，二线规范化治疗应当行基因检测，明确是否存在T790M突变，对于T790M突变阳性的患者，应当考虑序贯第三代EGFR-TKI奥希替尼治疗，然而对于T790M突变阴性的患者，目前的临床选择有限，需要进一步的临床试验去寻找最佳治疗方案。特瑞普利单抗（JS001）作为自主研发的PD-1抑制剂，目前开展着众多的临床试验，其中包括联合化疗治疗一线EGFR-TKI治疗耐药后T790M突变的NSCLC，通过临床案例，特瑞普利单抗联合化疗有望成为这类患者潜在的治疗选择。

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　　患者基本资料

　　患者女性，20岁，2017年10月因“右侧前胸第2肋间疼痛2周”就诊。患者无吸烟史，未合并其他疾病，否认家族肿瘤史。

　　2017年12月06日上海市肺科医院胸部CT示：1.右肺上叶支气管狭窄，右肺上叶多发团块、结节、斑片；2.右侧胸腔积液。

　　CT引导下经皮肺穿刺活检，病理明确为腺癌。行基因检测提示：EGFRexon19del（低丰度）。

　　全身骨扫描未见骨转移，头部影像学未见脑转移。

　　最终诊断：右肺腺癌cT3N2M1aⅣA期。

　　初始治疗

　　患者于2017年12月26日签署BIM研究（图2）入组协议，随机至吉非替尼单药治疗组，4个月后出现疾病进展（图3）。

　　二线治疗

　　对患者右肺病灶再次去病理活检，并行基因检测，结果如图4。

　　图4.患者进展后病理活检及EGFR突变情况

　　综合患者病情，患者及其家属同意继续参与临床试验（图5），给予特瑞普利单抗（240/360mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5），每3周一次，4~6个周期。患者用药病灶缩小，疗效评估为部分缓解（PR），按计划完成6周期治疗，最终疗效评价为持续PR。后续按研究设计方案给予特瑞普利单抗（240/360mg）+培美曲塞（500mg/m2）维持治疗，每3周1次。随访时间至2019年5月17日，患者疗效评价仍为持续PR（图6），并且未出现明显不良反应（图7）。

　　考虑该患者年纪尚轻，故再次进行活检期望能明确耐药机制，但结果并未发现T790M突变。以往的研究表明，对于EGFR敏感性突变的患者，一线使用免疫检查点抑制剂单药治疗获益有限，那么对于EGFR－TKI耐药的患者，若T790M突变阴性，则后线使用免疫治疗联合化疗是否能使这类患者获益呢？基于这样的临床问题，君实生物开展了特瑞普利单抗联合培美曲塞加卡铂治疗EGFR-TKI治疗失败的晚期或复发伴EGFR敏感突变、T790M突变阴性非小细胞肺癌的多中心、单臂Ⅱ期临床研究，这项临床试验可以说很好的去探索和解决了这个问题。特瑞普利单抗是特异性针对PD-1人源化IgG4/Kappa单克隆抗体，全新CDR序列，独特结合位点（主要结合PD-1FG环），与帕博利珠单抗和纳武利尤单抗相比，特瑞普利单抗有着更高的亲和力，同时结合PD-1后比帕博利珠单抗和纳武利尤单抗更缓慢的解离。同时强劲诱导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，提高T细胞自身活化功能，降低近膜区去磷酸酶浓度。从本案例中，我们看到特瑞普利单抗联合化疗取得了不错的疗效，患者在接受4个周期治疗后出现部分缓解，而后接受特瑞普利单抗联合培美曲塞维持治疗，整个二线治疗中获得了超过8个月的无疾病进展生存，这是一个令人鼓舞的结果，当然这只是个案，仍需要大样本的临床研究加以证实。

　　在本案例中，我们可以看到，规范化的诊疗是基础，同时多学科诊疗模式与个体化治疗相结合促进着非小细胞肺癌治疗的发展。另外我们也看到了几个值得进一步去研究的地方，例如对于年轻患者发病因素的探索、EGFR突变阳性患者治疗模式的选择以及一线治疗失败后二线治疗的抉择，这些都是需要我们在未来重点关注，进一步去深入研究的。

　　转自：肿瘤资讯