EGFR也有免疫春天？！EGFR突变用O药竟可两年以上不复发！

　　EGFR一直是免疫治疗不可触碰的“死角”，疗效低不说，还容易引起超进展等不良事件。不过，世界之大无奇不有，近期SCI就发表了一篇EGFR突变成功用O药治疗长达2年以上的案例，不仅长效，而且安全！重点是，患者的PDL1表达还是阴性。到底是什么原因造就了亮眼的疗效？难道EGFR不能用PD1的咒语即将解除？今天就给大家分析这个案例及一篇新研究报道，看看PD1治疗与EGFR之间的奥秘。

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　　个案分享：

　　EGFR突变后线用O药治疗，两年以上不复发

　　晚期EGFR突变肺腺癌患者，先后经历多次靶向及化疗治疗失败

　　一72岁男性患者，既往吸烟（48包/年），诊断为局部晚期肺腺癌（cT1bN2M0，IIIA期），EGFR19del阳性，在进行新辅助放化疗（多西他赛+顺铂+46Gy放疗）后做了右肺上叶切除手术。术后12个月出现脑部多发转移灶，遂行伽马刀治疗。又过了13个月，肺部出现多发病灶。由于EGFR19阳性，患者先后接受了多种治疗方案，包括EGFR一代TKI（靶向药）厄洛替尼，卡铂+紫杉醇，多西他赛。其中，厄洛替尼（特罗凯）作为二线治疗达到了持续7个月的部分缓解（PR），耐药后穿插了多西他赛化疗，进展后再次用厄洛替尼治疗了4个月。疾病再次进展时，由于当时3代TKI奥希替尼尚未获批用于临床，因此患者拒绝活检做基因检测。

　　纵使PDL1表达为阴性，后线用O药的治疗效果惊人，疗效也持久

　　虽然手术标本的PDL1表达检测结果为阴性，但是患者还是接受了PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）作为六线治疗。O药使用了7个周期后，影像学CT显示肺部转移灶、纵膈及锁骨下淋巴结肿瘤都几乎消失。目前，患者用O药治疗已经持续了2年以上，并且未见肿瘤复发及严重的免疫相关不良反应。

　　上图为CT下转移性肺肿瘤，纵膈和锁骨下淋巴结肿瘤的情况：图A为O药治疗前，图B为O药治疗两年后。

　　探索肿瘤微环境，查明PD1起效原因

　　对患者肿瘤组织进一步做病理检查发现，肿瘤组织中浸润了CD8阳性淋巴细胞，以及表达CD68和PDL1的巨噬细胞。其中，CD68阳性的部分巨噬细胞也呈现CD206，而CD206是一种免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages，TAMs）的标志物。

　　上图所示为PDL1阳性的M2巨噬细胞在PDL1阴性肿瘤组织中的情况。左列（A,C,E,G,I）和右列（B,D,F,H,J）分别为200和400倍镜下的免疫组化结果。

　　案例分析：TAM的PDL1表达或将成为PD1的新型标志物？！

　　本案例展示了O药成功在后线挽救EGFR19del多线耐药患者，虽然肿瘤PDL1表达为阴性，但却发现布满了C8D阳性T淋巴细胞，以及具有免疫抑制能力且表达PDL1的TAMs。目前对于EGFR突变肺癌患者，尚无与PD1疗效正相关的预测指标。然而本案例提示，PDL1阳性的TAMs或许可预测O药的疗效。针对该案例，原作者给了几个看法。

　　①EGFR突变患者的标准治疗是TKI，不是PD1：

　　免疫治疗并不建议用于EGFR的初始治疗。一项II期研究中PD1单抗K药（pembrolizumab，Keytruda）一线治疗PDL1阳性（表达≥1%）EGFR突变肺癌患者，因ORR（客观有效率）只有9%（1/11），试验以失败告终，停止招募。试验当中就算有73%的患者为PDL1高表达（≥50%），也未能获得满意的结果。

　　②肿瘤微环境可能会影响免疫治疗疗效：

　　一项纳入了EGFR-TKI耐药的肺癌患者（n=25），使用O药治疗。亚组分析发现，大量的CD8阳性淋巴细胞及少量的FOXP3阳性肿瘤浸润淋巴细胞，与O药的疗效有关。

　　其他研究显示，免疫抑制型的M2巨噬细胞的存在与肺癌治疗预后更差相关。另外，研究也表明巨噬细胞可以阻碍CD8阳性T细胞到达肿瘤组织及限制PD1单抗在肺鳞癌人体和大鼠细胞模型的疗效。不过，当巨噬细胞的PDL1表达为阳性时，就可能会发生极为有趣的现象。

　　研究显示，PDL1表达阳性的肿瘤浸润免疫细胞（包括巨噬细胞）的存在是与PDL1单抗的更佳治疗疗效有关（包括肺癌）。而这种PD1单抗疗效与PDL1阳性巨噬细胞呈正相关的情况也在黑色素瘤研究中有相关报道。

　　本案例中，部分CD68阳性巨噬细胞同时也是CD206阳性。而CD206阳性又是免疫抑制型TAMs的标志物，因此研究者认为本案例如此优异的疗效可能是基于：TAMs虽然抑制了CD8阳性淋巴细胞，不过O药可以与具有PDL1表达的M2巨噬细胞结合，抑制了其负相互作用，CD8阳性淋巴细胞被释放，攻击肿瘤。还有一种可能性，就是O药促进了巨噬细胞从M2型极化成M1型（M1为免疫促进型），M1型巨噬细胞对肿瘤进行杀伤。因此，PD1/PDL1单抗对巨噬细胞的免疫活化可能是PDL1表达阴性肿瘤患者的起效原因。

　　巨噬细胞上PDL1表达阳性是这一切的关键！起到了扭转局势的作用。因此除了肿瘤组织上的PDL1表达，TAMs上的PDL1表达也可能是另一个免疫治疗的biomarker（生物标志物）。不过到底适不适用与EGFR+患者？虽然本案例治疗成功，但仍需更强证据级别的研究进行证实。

　　除了肿瘤微环境，近期EGFR突变的PD1治疗探索有另一惊人发现，即不同的突变亚型对PD1的疗效有明显差异，难道特定亚型的EGFR患者可以用PD1了？下面一起看看。

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　　另一劲爆发现：

　　EGFR21突变用PD1，疗效明显优于19del！

　　一项国外回顾性研究纳入了46例EGFR21-L858R，80例19del及212例EGFR阴性患者，都使用PD1单抗治疗。

　　有效率相比，21突变优于19del

　　EGFR阴性患者用PD1治疗的ORR为22%，疗效最佳。EGFR-L858R的ORR为16%，优于19del的7%。从结果来看，EGFR阴性及L858R阳性患者的ORR差值并无统计学差异（P=0.42），也意味着两者用PD1的疗效无差别；而19del的ORR明显低于EGFR阴性组（P=0.002）。

　　PFS（无进展生存期）相比，EGFR阴性优于阳性

　　与EGFR阴性患者相比，L858R及19突变的中位PFS明显更低。

　　生存时间相比，19突变最短

　　三组比较，EGFR阴性及L858R突变的患者中位OS（总生存期）无统计学差异（P=0.69）。不过，19del组的中位OS较EGFR阴性明显缩短（P=0.03），死亡风险增加了31%。

　　EGFR亚型不同，用PD1疗效不同，而21突变疗效优于19。该研究结果非常有趣，提示我们对于多线靶向耐药的患者，21突变可能比19突变尝试PD1治疗能带来更多获益。

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　　总结

　　EGFR突变一般不建议用PD1治疗，但似乎也有例外，而且有规律可循。除了PDL1及TMB，在以上从O药长获益的患者中告诉我们，biomarker探索无穷尽，肿瘤微环境可能也是一个单独的PD1疗效预测指标。另外，不同EGFR亚型对PD1的疗效也有一定差异，不过只是初步结果，仍需更可靠的证据来支撑。因此，目前还是建议EGFR突变患者首选TKI治疗。PD1单抗与EGFR日后能檫出怎么样的火花？我们拭目以待。

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　　参考文献：

　　1.HiromiWatanabeetal.ALong-termResponsetoNivolumabinaCaseofPD-L1-negativeLungAdenocarcinomawithanEGFRMutationandSurroundingPD-L1-positiveTumor-associatedMacrophages.2019

　　2.A.Lisbergetal.APhaseIIStudyofPembrolizumabinEGFR-Mutant,PD-L1t,TyrosineKinaseInhibitorNa?vePatientsWithAdvancedNSCLC.2018

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