肺癌脑转移使用PD1/PDL1有效率吗？

　　颅内转移（脑转）是肺癌患者一大劲敌，除了会造成一系列脑部症状、影响生活质量外，还会大幅度减短存活时间，一般常用放疗/靶向治疗，不过都有局限性。近几年崛起的PD1免疫疗法带来许多新突破，究竟PD1/PDL1能否入脑？对于更难治的脑膜转移疗效如何？为了回答患者关注的这些问题，小编以近期新发的K/O药治疗脑转个案为例，全面解答免疫攻脑情况。

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　　K/O药守躯入脑真实案例展示

　　1.O药后线治疗症状性脑转移，成功控制颅内病灶及提高生存质量

　　一61岁男性患者，既往吸烟（30包/年），因近三个月疲乏、体重明显下降及平衡能力下降（常跌倒）而前往就诊。胸/腹/盆腔CT发现纵膈右部有个大肿块，同时有肝脏、腹膜后和左臀淋巴结多发转移。脑CT显示左枕叶及前顶叶有转移灶。左臀淋巴结活检显示为肿瘤转移形态，免疫组化结果为肺腺癌。因组织样本量不够而未做PDL1表达检测，基因检测结果为EGFR、ALK及ROS1全阴性。患者进行常规化疗，随访的脑MRI显示病灶并未缩小。基于患者对化疗的耐受性查及血细胞减少，加上FoundationOne检测结果为TMB高，患者使用PD1单抗O药（nivolumab，Opdivo）治疗。随后的脑MRI显示颅内转移灶稳定，CT显示肺部原发灶及其他颅外转移灶都明显缩小。患者的脑部相关症状也完全消失，总体情况得到了巨大的改善。

　　图A为脑MRI下的转移病灶；图B为O药治疗六个月后右额叶病灶消失，其他脑叶病灶稳定。

　　2.K药力敌严重的出血性颅内转移，成功稳定控制数月

　　一65岁男性患者，既往吸烟（44包/年），因出现右上肢无力和麻木持续半小时而前往就诊。患者否认局灶性神经功能缺损，行脑CT及MRI发现颅内出血性转移病灶。胸/腹/盆腔CT发现右下肺叶有疑似癌症的可疑占位，同时伴有纵膈和右侧腹股沟病变。右侧腹股沟淋巴结的病理活检结果为肿瘤转移类型，免疫组化鉴定为腺癌，考虑原发病灶为肺癌。另外，检查发现PDL1表达＞100%，EGFR、ALK及ROS1突变都是阴性。

　　患者先接受放疗，然后使用PD1单抗K药（pembrolizumab，keytruda）治疗。随后，胸/腹/盆腔CT都显示转移病灶完全消失，脑MRI也未见新发病灶，但病人有不明原因的健忘、步态不稳的症状。最初几个月的影像检查都显示颅内及全身病灶逐渐缓解。不过，5个月后脑MRI发现新的转移病灶。由于病情凶险，最终家属拒绝任何治疗，在家行临终关怀。

　　图A为MRI显示右脑半球转移灶伴出血，图B为K药治疗五个月后的MRI。

　　分析讨论：PD1入脑方式颇有特点，将士兵“武装好”入脑杀敌，不怕血脑屏障碍事

　　以上两个个案报道为我们展现了PD1成功治疗脑转的典型范例。其实，PD1能入脑的原因与其药物机制有很大的关系。PD1起效与传统化疗、靶向药不同，是通过激活自身免疫细胞进行肿瘤杀伤，而非亲破坏肿瘤细胞。因此，血脑屏障并阻碍不了经PD1激活后的免疫细胞入脑杀敌。这也是PD1/PDL1单抗治脑转的一个有趣、有利的特点。确实，PD1入脑能力在多个临床研究中也得到了证实，以下将全面分享PD1/PDL1治疗脑转的数据。

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　　O/K/T/I药各显神威！齐看免疫攻脑盛况

　　1.O药治疗1588例多线耐药患者，就算是脑转，疗效也不降档

　　一项研究分析了在意大利用O药后线治疗NSCLC（非小细胞肺癌）脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了153个参与EAP（expandeaccessprogram）项目中心的1588例NSCLC患者，共409例患者在基线就有脑转移，占了超过四分之一（26%），意味着真实世界脑转移发生率并不低。这409例患者中，有29%用过激素治疗，18%用激素同步放疗，59%做过脑部放疗。值得注意的是，这些患者都是在多次治疗失败后用O药，其中既往接受过治疗线数≥3吃的患者就占了46%。

　　结果显示，脑转移患者的ORR（客观有效率）为17%，DCR（疾病控制率）为39%，其中有4例出现完全缓解（CR）。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近（总人群ORR为18%，DCR为44%）。

　　脑转患者的中位PFS（无进展生存期）为3个月，与总人群相同。脑转患者的中位OS（总生存期）及1年OS率为8.6个月和20%，而总人群的中位OS为11.3m、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些，但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。

　　在checkmate017、057及063研究中，O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组（8.4mvs6.2m），结果与本研究是相似的。

　　2.柳叶刀：K药专治脑转试验开启，22%的患者病灶完全消失！

　　目前正在开展一项2期前瞻性临床试验，评估K药10mg/kg/2周1次治疗无症状/不需激素控制的至少一个5-20mm大小的颅内未经治病灶。在中期结果汇报时，已纳入了34例晚期NSCLC及18例黑色素瘤患者。

　　结果显示，在可评估疗效的18例肺癌患者中，颅内ORR为33%（6例），其中有4例达到了颅内CR完全缓解！这些患者中，有5例目前还在继续接受K药治疗，控制良好（如下图）。

　　该试验还在继续招募，从前期数据来看很有潜力，希望后续的最终结果公布能给PD1治脑转再增一铁证。除了PD1单抗，PDL1单抗在脑转方面也有不少数据，尤其是在预防颅内进展方面，下面看看。

　　3.T药治疗脑转：有延长生存时间的趋势，可预防新发脑转移灶

　　OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者，接受PDL1单抗T药（atezolizumab，Tecentriq）或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中，两组分别有90.2%（阿特珠）及82.3%（多西他赛）的患者接受过脑部放疗。

　　结果显示，有脑转史的患者，T药组的中位OS优于化疗组，为16mvs11.9m，但无统计学差异（P=0.16）；无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组（13.2mvs9.3m,P=0.0007）。

　　另外，有脑转史的患者中，T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长，为未达到vs9.5个月。无脑转史患者中，两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。

　　有脑转移史的患者中，T药组出现新发脑转移灶的几率在6-24个月都低于化疗组；无脑转史患者中，T药组在第18个月开始也表现出优势。

　　试验说明，相比化疗，阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势，并且延长了脑转移进展的发生（特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显）。

　　4.PACIFIC研究：I药将脑转移发生率降低一倍

　　PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，患者在同步放化疗后序贯Durvalumab（I药，Imfinzi）或安慰剂。

　　I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外，有新数据显示，两组出现新病灶的发生率为I药22.5%vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3%vs11.8%），I药明显降低了高风险转移灶的发生。

　　除了脑转，对于更加难治的脑膜转移，免疫治疗也有给力的研究数据，精彩结果如下。

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　　PD1大战脑膜转移劲敌！免疫能否拿下最难堡垒？

　　一项回顾性研究对欧洲7个中心的晚期NSCLC脑软膜转移患者使用K/O药治疗的效果进行了分析。1288例患者中共有19例（1.5%）有脑软膜转移，当中又有73.7%并发脑转移，73.7%在用PD1治疗前有颅内症状。有42.1%的患者检测了PDL1表达，其中有87.5%为PDL1阳性。值得注意的是，这些都是既往经过多线治疗失败的患者，还有全身多发转移灶，并且多个患者还有ALK、EGFR等对PD1治疗不敏感的突变存在，病情都属于非常难治的类型。

　　结果显示，中位PFS为2.0个月，6个月的PFS率为21%，12个月PFS率为0%。在NCCN标准下预后好与预后差的患者PFS存在明显差异（40%vs0%，P=0.05）。从确诊LM开始，患者的中位OS为10个月，用PD1后最长的生存期已经达到了29.8个月。6个月OS率为36.8%，12个月OS率为21.1%，NCCN标准下预后好及预后差的患者OS无差异（6个月OS率为50%vs20%，1年OS率为30%vs11%）。

　　总的来说，PD1后线治疗脑膜转移的疗效一般。中位PFS也只有2个月，还有待提高。不过，对于难治的脑膜转移患者来说OS可以达到10个月已经算是不错了，毕竟其他方案都已经治疗无效，正面临无药可用的困境。希望有朝一日，脑转及脑膜转移都能被攻克。

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　　参考文献：

　　1.LucioCrinòetal.Nivolumabandbrainmetastasesinpatientswithadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer.2019

　　2.ShirishM.Gadgeeletal.Atezolizumabinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerandhistoryofasymptomatic,treatedbrainmetastases:ExploratoryanalysesofthephaseIIIOAKstudy.2019

　　3.VyshakAlvaVenuretal.TargetingMolecularPathwaysinIntracranialMetastaticDiseasase.2019

　　4.ElizabethDudniketal.IntracranialresponsetonivolumabinNSCLCpatientswithuntreatedorprogressingCNSmetastases.2016

　　5.SarahBGoldbergetal.Pembrolizumabforpatientswithmelanomaornon-small-celllungcanceranduntreatedbrainmetastases:earlyanalysisofanon-randomised,open-label,phase2trial.2016

　　6.HaisamAbidetal.EfficacyofPembrolizumabandNivolumabinCrossingtheBloodBrainBarrier.2019

　　7.LizzaE.L.Hendriksetal.Survivalofpatientswithnon-smallcelllungcancerhavingleptomeningealmetastasestreatedwithimmunecheckpointinhibitors.2019

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