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肺癌脑转移使用PD1/PDL1有效率吗?

发表时间:2019-07-18 22:08:00

  颅内转移(脑转)是肺癌患者一大劲敌,除了会造成一系列脑部症状、影响生活质量外,还会大幅度减短存活时间,一般常用放疗/靶向治疗,不过都有局限性。近几年崛起的PD1免疫疗法带来许多新突破,究竟PD1/PDL1能否入脑?对于更难治的脑膜转移疗效如何?为了回答患者关注的这些问题,小编以近期新发的K/O药治疗脑转个案为例,全面解答免疫攻脑情况。


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  K/O药守躯入脑真实案例展示


  1.O药后线治疗症状性脑转移,成功控制颅内病灶及提高生存质量


  一61岁男性患者,既往吸烟(30包/年),因近三个月疲乏、体重明显下降及平衡能力下降(常跌倒)而前往就诊。胸/腹/盆腔CT发现纵膈右部有个大肿块,同时有肝脏、腹膜后和左臀淋巴结多发转移。脑CT显示左枕叶及前顶叶有转移灶。左臀淋巴结活检显示为肿瘤转移形态,免疫组化结果为肺腺癌。因组织样本量不够而未做PDL1表达检测,基因检测结果为EGFR、ALK及ROS1全阴性。患者进行常规化疗,随访的脑MRI显示病灶并未缩小。基于患者对化疗的耐受性查及血细胞减少,加上FoundationOne检测结果为TMB高,患者使用PD1单抗O药(nivolumab,Opdivo)治疗。随后的脑MRI显示颅内转移灶稳定,CT显示肺部原发灶及其他颅外转移灶都明显缩小。患者的脑部相关症状也完全消失,总体情况得到了巨大的改善。


  图A为脑MRI下的转移病灶;图B为O药治疗六个月后右额叶病灶消失,其他脑叶病灶稳定。


  2.K药力敌严重的出血性颅内转移,成功稳定控制数月


  一65岁男性患者,既往吸烟(44包/年),因出现右上肢无力和麻木持续半小时而前往就诊。患者否认局灶性神经功能缺损,行脑CT及MRI发现颅内出血性转移病灶。胸/腹/盆腔CT发现右下肺叶有疑似癌症的可疑占位,同时伴有纵膈和右侧腹股沟病变。右侧腹股沟淋巴结的病理活检结果为肿瘤转移类型,免疫组化鉴定为腺癌,考虑原发病灶为肺癌。另外,检查发现PDL1表达>100%,EGFR、ALK及ROS1突变都是阴性。


  患者先接受放疗,然后使用PD1单抗K药(pembrolizumab,keytruda)治疗。随后,胸/腹/盆腔CT都显示转移病灶完全消失,脑MRI也未见新发病灶,但病人有不明原因的健忘、步态不稳的症状。最初几个月的影像检查都显示颅内及全身病灶逐渐缓解。不过,5个月后脑MRI发现新的转移病灶。由于病情凶险,最终家属拒绝任何治疗,在家行临终关怀。


  图A为MRI显示右脑半球转移灶伴出血,图B为K药治疗五个月后的MRI。


  分析讨论:PD1入脑方式颇有特点,将士兵“武装好”入脑杀敌,不怕血脑屏障碍事


  以上两个个案报道为我们展现了PD1成功治疗脑转的典型范例。其实,PD1能入脑的原因与其药物机制有很大的关系。PD1起效与传统化疗、靶向药不同,是通过激活自身免疫细胞进行肿瘤杀伤,而非亲破坏肿瘤细胞。因此,血脑屏障并阻碍不了经PD1激活后的免疫细胞入脑杀敌。这也是PD1/PDL1单抗治脑转的一个有趣、有利的特点。确实,PD1入脑能力在多个临床研究中也得到了证实,以下将全面分享PD1/PDL1治疗脑转的数据。


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  O/K/T/I药各显神威!齐看免疫攻脑盛况


  1.O药治疗1588例多线耐药患者,就算是脑转,疗效也不降档


  一项研究分析了在意大利用O药后线治疗NSCLC(非小细胞肺癌)脑转移患者的真实世界疗效。该试验共纳入了153个参与EAP(expandeaccessprogram)项目中心的1588例NSCLC患者,共409例患者在基线就有脑转移,占了超过四分之一(26%),意味着真实世界脑转移发生率并不低。这409例患者中,有29%用过激素治疗,18%用激素同步放疗,59%做过脑部放疗。值得注意的是,这些患者都是在多次治疗失败后用O药,其中既往接受过治疗线数≥3吃的患者就占了46%。


  结果显示,脑转移患者的ORR(客观有效率)为17%,DCR(疾病控制率)为39%,其中有4例出现完全缓解(CR)。脑转移患者的疗效与总体人群的疗效非常接近(总人群ORR为18%,DCR为44%)。


  脑转患者的中位PFS(无进展生存期)为3个月,与总人群相同。脑转患者的中位OS(总生存期)及1年OS率为8.6个月和20%,而总人群的中位OS为11.3m、1年OS率为43%。有脑转患者的生存期相对短一些,但是后线OS还能达到8.6个月已经算是不错了。


  在checkmate017、057及063研究中,O药治疗NSCLC脑转患者的中位OS也是优于多西他赛组(8.4mvs6.2m),结果与本研究是相似的。


  2.柳叶刀:K药专治脑转试验开启,22%的患者病灶完全消失!


  目前正在开展一项2期前瞻性临床试验,评估K药10mg/kg/2周1次治疗无症状/不需激素控制的至少一个5-20mm大小的颅内未经治病灶。在中期结果汇报时,已纳入了34例晚期NSCLC及18例黑色素瘤患者。


  结果显示,在可评估疗效的18例肺癌患者中,颅内ORR为33%(6例),其中有4例达到了颅内CR完全缓解!这些患者中,有5例目前还在继续接受K药治疗,控制良好(如下图)。


  该试验还在继续招募,从前期数据来看很有潜力,希望后续的最终结果公布能给PD1治脑转再增一铁证。除了PD1单抗,PDL1单抗在脑转方面也有不少数据,尤其是在预防颅内进展方面,下面看看。


  3.T药治疗脑转:有延长生存时间的趋势,可预防新发脑转移灶


  OAK研究纳入了经治晚期NSCLC患者,接受PDL1单抗T药(atezolizumab,Tecentriq)或多西他赛治疗。两组约有14%的患者在入组时判断为无症状脑转。在脑转患者中,两组分别有90.2%(阿特珠)及82.3%(多西他赛)的患者接受过脑部放疗。


  结果显示,有脑转史的患者,T药组的中位OS优于化疗组,为16mvs11.9m,但无统计学差异(P=0.16);无脑转史的患者中T药组的中位OS明显优于化疗组(13.2mvs9.3m,P=0.0007)。


  另外,有脑转史的患者中,T药组的患者出现新发脑转移灶中位时间比化疗组更长,为未达到vs9.5个月。无脑转史患者中,两组出现新发脑转移灶中位时间都未达到。


  有脑转移史的患者中,T药组出现新发脑转移灶的几率在6-24个月都低于化疗组;无脑转史患者中,T药组在第18个月开始也表现出优势。


  试验说明,相比化疗,阿特珠单抗有延长脑转移患者生存时间的趋势,并且延长了脑转移进展的发生(特别是对于有脑转移史患者的疗效更明显)。


  4.PACIFIC研究:I药将脑转移发生率降低一倍


  PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验,患者在同步放化疗后序贯Durvalumab(I药,Imfinzi)或安慰剂。


  I药除了在ORR、PFS及OS都优于安慰剂外,有新数据显示,两组出现新病灶的发生率为I药22.5%vs安慰剂33.8%。重点是对于严重影响预后的脑转移发生率,I药组比安慰剂低(6.3%vs11.8%),I药明显降低了高风险转移灶的发生。


  除了脑转,对于更加难治的脑膜转移,免疫治疗也有给力的研究数据,精彩结果如下。


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  PD1大战脑膜转移劲敌!免疫能否拿下最难堡垒?


  一项回顾性研究对欧洲7个中心的晚期NSCLC脑软膜转移患者使用K/O药治疗的效果进行了分析。1288例患者中共有19例(1.5%)有脑软膜转移,当中又有73.7%并发脑转移,73.7%在用PD1治疗前有颅内症状。有42.1%的患者检测了PDL1表达,其中有87.5%为PDL1阳性。值得注意的是,这些都是既往经过多线治疗失败的患者,还有全身多发转移灶,并且多个患者还有ALK、EGFR等对PD1治疗不敏感的突变存在,病情都属于非常难治的类型。


  结果显示,中位PFS为2.0个月,6个月的PFS率为21%,12个月PFS率为0%。在NCCN标准下预后好与预后差的患者PFS存在明显差异(40%vs0%,P=0.05)。从确诊LM开始,患者的中位OS为10个月,用PD1后最长的生存期已经达到了29.8个月。6个月OS率为36.8%,12个月OS率为21.1%,NCCN标准下预后好及预后差的患者OS无差异(6个月OS率为50%vs20%,1年OS率为30%vs11%)。


  总的来说,PD1后线治疗脑膜转移的疗效一般。中位PFS也只有2个月,还有待提高。不过,对于难治的脑膜转移患者来说OS可以达到10个月已经算是不错了,毕竟其他方案都已经治疗无效,正面临无药可用的困境。希望有朝一日,脑转及脑膜转移都能被攻克。


  我司也对接了多个肺癌的临床试验,有意可在文末扫码进群报名哦,也可以点击文末“阅读原文”。一旦入组,免费用药。


  参考文献:


  1.LucioCrinòetal.Nivolumabandbrainmetastasesinpatientswithadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer.2019


  2.ShirishM.Gadgeeletal.Atezolizumabinpatientswithadvancednon-smallcelllungcancerandhistoryofasymptomatic,treatedbrainmetastases:ExploratoryanalysesofthephaseIIIOAKstudy.2019


  3.VyshakAlvaVenuretal.TargetingMolecularPathwaysinIntracranialMetastaticDiseasase.2019


  4.ElizabethDudniketal.IntracranialresponsetonivolumabinNSCLCpatientswithuntreatedorprogressingCNSmetastases.2016


  5.SarahBGoldbergetal.Pembrolizumabforpatientswithmelanomaornon-small-celllungcanceranduntreatedbrainmetastases:earlyanalysisofanon-randomised,open-label,phase2trial.2016


  6.HaisamAbidetal.EfficacyofPembrolizumabandNivolumabinCrossingtheBloodBrainBarrier.2019


  7.LizzaE.L.Hendriksetal.Survivalofpatientswithnon-smallcelllungcancerhavingleptomeningealmetastasestreatedwithimmunecheckpointinhibitors.2019


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