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“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗中位OS近4年,这个指标非常关键!

发表时间:2019-07-31 22:28:00

  背景铺垫:索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼已被获批用于治疗不可切除肝细胞癌(uHCC),愈来愈多的研究开始探索序贯治疗的疗效。2019EASL大会报道索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗的中位OS为25.3月,高于索拉非尼单药治疗的OS:12.3月,P=0.001。乐伐替尼在实际应用中不仅在一线治疗有效,根据2019ASCO报道在二/三线治疗也有疗效。


  日前,国外一项研究证实了全新的序贯治疗方案的疗效,并发现影响预后的临床指标。


  绝大多数为Child-PughA级患者,按照mALBI肝功能评分将患者分层


  这项日本的回顾性研究纳入了84例uHCC患者,均接受了TKI序贯治疗。研究采用Child-Pugh分级和mALBI分级(白蛋白-胆红素)评估肝功能。不符合RESORCE试验标准的患者,不予瑞戈非尼治疗。当uHCC患者不符合RESORCE试验标准,乐伐替尼作为二线治疗;当瑞戈非尼进展或不耐受,乐伐替尼作为三线治疗。


  84例患者的基线特征如下图所示。中位年龄为71岁,除了1例患者,其余均为Child-PughA级患者。mALBI1级、2a级、2b级患者分别为39、27、18。在初始TKI治疗时(索拉非尼n=80,乐伐替尼n=4),根据日本肝癌研究会TNM分期,Ⅱ期患者12例,Ⅲ期患者30例,Ⅳa期患者5例,Ⅳb期患者37例。BCLCB期患者33例,BCLCC期患者51例。


  序贯治疗包括,索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼、索拉非尼-乐伐替尼


  31例患者予索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼序贯治疗,49例患者予索拉非尼-乐伐替尼序贯治疗(1例患者予索拉非尼-乐伐替尼-瑞戈非尼序贯治疗)。索拉非尼的中位给药时间为5.4个月,瑞戈非尼的中位给药时间为6.2个月,乐伐替尼的中位给药时间为5.0个月。研究结束时,34例患者继续接受乐伐替尼治疗,没有患者接受索拉非尼/瑞戈非尼治疗。TKI治疗的中位总时间为13.7个月。


  总体患者的客观缓解率良好、生存期46.4月


  总体患者中,索拉非尼的客观有效率为24.4%,疾病控制率为67.1%。瑞戈非尼的客观有效率为10.0%,疾病控制率为53.3%。乐伐替尼的客观有效率为36.8%,疾病控制率为82.9%。34例患者在试验过程中死亡,死因分别为:HCC(n=26),肝衰竭(n=1),胃肠道出血(n=3),其他疾病(n=3),未知原因(n=1)。


  84例患者1年、2年、3年OS率分别为87.7%、63.3%和57.2%,预测中位OS为46.4个月。持续服用所有TKI药物与OS表现出很好的相关性,意味着TKI序贯治疗时间越长,OS越长。


  索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼VS索拉非尼-乐伐替尼,生存期无统计学差异


  研究进一步分析不同序贯方案的疗效。“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”序贯治疗(n=31)与“索拉非尼-乐伐替尼”(n=49,其中1例患者索拉-乐伐-瑞戈)序贯治疗的OS无显著差异:预测中位OS分别为46.4月VS49.2月,1年OS率96.7%VS85.5%,2年OS率74.5%VS57.0%,3年OS率63.7%VS57.9%,P=0.456。研究排除4例乐伐替尼作为一线治疗的肝癌患者,因为观察时间短,样本量少。


  Child-Pugh5分比6/7分的OS更长,但无统计学差异


  研究继续分析影响序贯治疗疗效的临床指标,“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”组与“索拉非尼-乐伐替尼”组的Child-Pugh、ALBI、mALBI肝功能评分没有显著差异。分析总体人群的Child-Pugh评分,虽然Child-Pugh5分比6/7分的OS率高,但没有统计学差异。预测中位OS:49.2月VS23.0月,1年OS率88.2%VS86.4%,2年OS率67.6%VS48.0%,3年OS率63.3%VS38.4%,P=0.173。


  mALBI1/2a的OS比mALBI2b患者长


  肝功能mALBI1/2a患者的生存期高于mALBI2b,预测中位OS为49.2月VS22.1月,1年OS率为89.1%VS82.4%,2年OS率69.8%VS47.1%,3年OS率66.0%VS23.5%,P=0.029。研究证实,不良预后的唯一显著因素是初始TKI治疗时的mALBI2b(ALBI评分>2.27)。


  TKI治疗过程中,患者肝功能基数的变化;初次TKI的疗效对预后的影响


  研究分析一线TKI开始时与二线TKI治疗开始时的mALBI分级变化,1/2a/2b/3分别为39:27:18:0VS24:27:32:1,P<0.001,有显著差异。但二线TKI治疗与三线TKI治疗开始时的mALBI分级无显著差异,1/2a/2b/3分别为9:12:110VS6:11:12:3,p=0.077。


  排除3例无影像报告的患者,初次TKI治疗后最佳疗效为PD(疾病进展)的患者比非PD患者的预后更差,预测中位OS为16.3月VS66.5月,1年OS率72.2vs.96.2%,2年OS率29.0vs.80.7%,3年OS率15.5vs.80.7%,p<0.001。


  总结


  ①乐伐替尼获批用于一线治疗肝细胞癌,但根据2019ASCO报道的数据和这项回顾性研究,乐伐替尼也可以作为二线、三线的治疗选择。


  ②由此TKI序贯治疗意义重大,除了RESORCE试验提出的索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗,本研究更新提出,“索拉非尼-瑞戈非尼-乐伐替尼”与“索拉非尼-乐伐替尼”的序贯治疗,中位OS达到46.4月VS49.2月,无显著差异。


  ③研究分析肝功能与预后的关系,但Child-Pugh5分比6/7分的生存期无统计学差异


  ④研究采取一种新的肝功能评级方法:mALBI。证实在首次TKI治疗开始时,良好的肝功能(mALBI1/2a)是多种TKI序贯治疗提高生存期的必要条件。


  ⑤首次TKI治疗的最佳疗效也能影响预后,非PD比PD患者的生存期更长。


  参考文献:


  ImportantClinicalFactorsinSequentialTherapyIncludingLenvatinibagainstUnresectableHepatocellularCarcinoma


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