Science子刊：靶向嘧啶合成增强胶质母细胞瘤干细胞的分子治疗反应

　　胶质母细胞瘤是一种侵入周围脑组织的恶性脑癌，手术治疗极为困难。即使化疗和放疗成功地摧毁了患者大部分胶质母细胞瘤细胞，它们也可能不会影响癌症干细胞。这一小群肿瘤细胞有无限增长和繁殖的能力，并能导致肿瘤复发。

　　为了研究这些肿瘤并测试新的治疗方法，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员使用了携带手术患者捐献的胶质母细胞瘤肿瘤样本的老鼠。通过这种方法，他们最近发现，联合靶向癌症治疗和多发性硬化症(MS)药物特立氟胺治疗可以阻断胶质母细胞瘤干细胞，显着缩小肿瘤，提高小鼠存活率。这项研究发表在2019年8月7日的《Science Translational Medicine》上。

　　图片来源：UC San Diego School of Medicine

　　"我们曾经认为我们会找到一颗神奇的子弹来治疗每一个胶质母细胞瘤患者，"加州大学圣地亚哥医学院医学教授、神经肿瘤学主任、加州大学圣地亚哥健康脑肿瘤研究所主任、医学博士Jeremy Rich说。"但现在我们意识到，我们需要找出每个病人独特肿瘤的成因，并针对每个人量身定制治疗方案。"

　　近年来，个性化癌症治疗的愿望导致了几种靶向癌症治疗的发展。这些药物通过抑制癌细胞赖以生长和生存的特定分子发挥作用。因此，与传统疗法(如化疗和放疗)相比，靶向治疗效果更好，副作用更少。然而，靶向治疗并没有像科学界所希望的那样成功。Rich认为，这是因为仅仅抑制一个驱动肿瘤形成或存活的分子或通路通常是不够的--癌细胞会找到一种补偿方式。

　　Rich说："作为科学家，我们经常在观察癌症干细胞在做什么。作为一名临床医生，我也试图从更大的角度来看待问题。我不只是在寻找一两种药物来帮助我的病人，因为我认为，要真正让癌细胞死亡，需要许多不同药物的个性化组合。"

　　为了继续复制，胶质母细胞瘤干细胞需要不断制造更多的DNA，而要做到这一点，它们需要制造嘧啶，这是DNA的组成部分之一。Rich的团队从6个不同的数据库中挖掘了数百名胶质母细胞瘤患者的肿瘤基因组数据，发现嘧啶代谢分数越高，患者存活率越低。

　　"成为一个癌细胞需要很多努力。他们必须一直努力寻找方法，把生存和成长的道路连接起来。我并不同情他们。但知道这一点有助于我们了解他们的弱点在哪里。"

　　MS药物特立氟胺恰好能阻断嘧啶形成酶。Rich和他的团队在实验室中发现特立氟胺抑制胶质母细胞瘤细胞的存活、自我更新和肿瘤的发生。更重要的是，研究人员发现，与接受模拟治疗的小鼠相比，单独使用特立氟胺治疗时，患者产生的肿瘤略有缩小，携带肿瘤的小鼠存活时间有所延长。

　　研究小组还测试了两种靶向癌症疗法：BKM-120和拉帕替尼。BKM-120是一种抑制剂，在缺乏PTEN酶驱动的胶质母细胞瘤细胞中效果最好;拉帕替尼是一种抑制剂，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变驱动的癌症。单独使用BKM-120治疗后，与接受模拟治疗或特立氟胺治疗的小鼠相比，肿瘤适度缩小，小鼠存活时间更长。

　　但同时使用特立氟胺和BKM-120治疗后，与接受模拟治疗的小鼠和单独接受两种治疗的小鼠相比，肿瘤平均显着缩小，小鼠存活时间显着延长。

　　Rich说："我们对这些结果感到兴奋，尤其是因为我们正在讨论一种已知对人体安全的药物。但这个实验室模型并不完美--是的，它使用了人类患者的样本，但它仍然缺乏胶质母细胞瘤在人体中的环境，比如与免疫系统的相互作用，我们知道免疫系统在决定肿瘤生长和存活方面发挥着重要作用。在这种药物可以用于胶质母细胞瘤患者之前，需要进行人体临床试验来支持其安全性和有效性。"

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